ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ & ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ

1. ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ & ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ Γεώργιος Φιλντίσης Επίκουρος Καθηγητής

2. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ • Η αιμόσταση είναι ένα πολύπλοκο σύστημα που περιλαμβάνει στοιχεία και παράγοντες του αίματος και τους περιβάλλοντες ιστούς. • Αποσκοπεί στην παρεμπόδιση της αιμορραγίας επί αγγειακής ρήξης και στη διατήρηση της ομαλής κυκλοφορίας του αίματος. • Η ενεργοποίηση της αρχίζει από τη στιγμή της βλάβης του ενδοθηλίου ή του τραυματισμού του αγγείου.

3. Αιμοστατική ισορροπία Θρόμβωση Αιμορραγική διάθεση ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ ΠΗΞΗ Θρόμβωση Αιμορραγική διάθεση

4. Διαταραχή αιμοστατικής ισορροπίας • Ισχυρό παρατεταμένο ερέθισμα • Μεγάλο συνθλιπτικό τραύμα ή κάταγμα • Βλάβη ενδοθηλίου οξεία ή χρόνια • Κυκλοφορία ουσιών ή παραγόντων (λοίμωξη, νεόπλασμα, δηλητήρια όφεως κ.α.) • Κατακράτηση ή ενεργοποίηση παραγόντων (ανεύρυσμα, αιμαγγείωμα) • Συγγενής ή επίκτητη ανεπάρκεια παραγόντων • Ελαττωμένη παραγωγή • Αυξημένη κατανάλωση • Ανεπάρκεια προστατευτικών μηχανισμών • Έκπτωση ανασταλτών συγγενής ή επίκτητη • Ανεπάρκεια οργάνων (ήπαρ, κυκλοφορικό)

5. Αρχική αιμόσταση • Προσκόλληση (adhesion). Διακρίνεται σε πρόσδεση των ΑΜΠ στο σημείο της βλάβης και το άπλωμά τους στην υποενδοθηλιακή στιβάδα. • Συσσώρευση (aggregation). Διακρίνεται σε αναστρέψιμη και μη αναστρέψιμη. • Αντίδραση απόδοσης (release reaction).

6. Σχηματισμός αιμοπεταλιακού- αιμοστατικού θρόμβου Τραυματισμός Αγγείου Έκθεση Υποενδοθηλίου FXIIa ΚΟΛΛΑΓΟΝΟ, Fn, vWF -Πρσκόλληση- Μετασχηματισμός Δισκοειδές- Σφαιρικό Αντίδραση απόδοσης FVa FXa Θρομβίνη ADP TXA2 Εμφάνιση υποδοχέων Ινωδογόνου -Συσσώρευση - Αιμοπεταλιακός θρόμβος Ινώδες Αιμοστατικός θρόμβος

7. Αλληλεπίδραση αιμοπεταλίων • Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια ενώνονται μεταξύ τους με μόρια κοινής πρόσφυσης όπως το ινωδογόνο, η Fn, ο FvW. • Ο υποδοχέας του ινωδογόνου (GPIIb/IIIa) είναι ο πολυπληθέστερος στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων και σπουδαιότερος για τη συσσώρευση. • Ενεργός περιοχή σύνδεσης του ινωδογόνου με τον υποδοχέα του είναι η RGD αλληλουχία αμινοξέων. • Από το αραχιδονικό οξύ συντίθεται η θρομβοξάνη Α2, που προάγει την συσσώρευση και έχει αγγειοσυσταλτική δράση.

8. Ενδογενής οδός Σύστημα επαφής Εξωγενής οδός Ιστικός παράγοντας (TF) TFPI FXII FXIIa FX FVIIa/TF FVII FXIa FXI PS, APC FIXa Ca++- φωσφολιπίδια (Pl) FIX Ca++ TM FVIII FVIIIa FVa FV FXIII FXa ΑΤ PC Ca++ Pl FII προθρομβίνη FIIa θρομβίνη FXIIIa F1+2 Μονομερή Ινώδους Ασταθές Ινώδες Σταθερό Ινώδες Ινωδογόνο Ινωδοπεπτίδια Α &Β Μηχανισμός πήξης του αίματος,(MacFarlane, Nature 1964)

9. Σύστημα επαφής- ενεργοποίηση μηχανισμού Σχηματισμός προθρομβινάσης α. ενδογενής οδός β. εξωγενής οδός Σχηματισμός ινώδους (δράση θρομβίνης) Σταθεροποίηση ινώδους (δράση FXIII) Ως ενιαίο φαινόμενο αυτοελέγχεται από : τον αυτοκαταλυτικό ρόλο της θρομβίνης. την παρουσία των φυσικών ανασταλτών της. την κάθαρση των ενεργοποιημένων παραγόντων στο ήπαρ Μηχανισμός πήξης

10. ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΧΙΙα ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΦΟΡΤΙΣΜΕΝΗ ΕΠΙΦΑΝΕΙΑ ΠΡΟΚΑΛΛΙΚΡΕΪΝΗ HMWK F.XI HMWK ΠΛΑΣΜΙΝΟΓΟΝΟ ΚΑΛΛΙΚΡΕΪΝΗ (χημειοταξία) Xla ΠΛΑΣΜΙΝΗ (Λύση θρόμβου) ΚΙΝΙΝΟΓΟΝΟ ΒΡΑΔΥΚΙΝΙΝΗ IX IXa (Θρόμβος ινώδους) Ενεργοποίηση συστήματος επαφής

11. ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΠΡΘΡΟΜΒΙΝΑΣΗΣ • Σχηματίζεται στο τέλος του σταδίου αυτού, ενεργοποιεί την προθρομβίνη (FII) σε θρομβίνη (FIIa) και αποτελείται από φωσφολιποειδές, FXa, FV και Ca++. • Οι παράγοντες πήξης που συμμετέχουν είναι: FVIII (Α αντιαιμορροφιλικός παράγοντας - σύμπλεγμα FVIII:C και FvW) FIX (Β αντιαιμορροφιλικός παράγοντας ) FV, FII, FVII και FX  Οι FII, FVII, FIX & FX είναι βιτ-Κεξαρτώμενοι

12. ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ (FIIa) Ο FΧα με την ενίσχυση των FV, PF3 και Ca++ ενεργοποιεί την προθρομβίνη σε θρομβίνη (Fragment 1,2 + θρομβίνη). FV FVa FXa Ca++ Pl FIIa θρομβίνη FII προθρομβίνη

13. ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ & ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΙΝΩΔΟΥΣ Ινωδογόνο ΜονομερήΙνώδους FIIa Ασταθές Ινώδες FXIIIa FXIII Σταθερό Ινώδες

14. ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗ (ΑΤ) • Είναι ο σπουδαιότερος φυσικός ανασταλτής της πήξης, ανήκει στην οικογένεια των σερπινών και παράγεται στο ήπαρ. • Αναστέλλει τη θρομβίνη και τον FΧa και σε μικρότερη έκταση τους παράγοντες ΧΙΙα, ΙΧα, ΧIα, Κ, t-PA, πλασμίνη, θρυψίνη. • Η δράση της ενισχύεται από την ηπαρίνη. • Το γονίδιο της βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 και κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα οδό.

15. ΠΡΩΤΕΪΝΗ C (PC) • Bιταμινο-Κ-εξαρτώμενη γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται στο ήπαρ. • Ενεργοποιείται και αναστέλλει τους FVa και FVIIIa. • Ενεργοποιείται από το σύμπλεγμα θρομβίνης-θρομβομοντουλίνης παρουσία φωσφολιπιδίων και ελεύθερης PS στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. • Το γονίδιο της βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2 και κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα οδό.

16. ΠΡΩΤΕΪΝΗ S (PS) • Bιταμινο-Κ-εξαρτώμενη γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται στο ήπαρ, στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα μεγακαρυοκύτταρα. • Συμπαράγοντας για την ανασταλτική δράση της ενεργοποιημένης PC. • Επίσης αναστέλλει το σύμπλεγμα IXa-VIIIa & Xa-Va. • Κυκλοφορεί ελεύθερη (40%) ή συνδεδεμένη (60%) με το C4bp. • Το γονίδιο της βρίσκεται στο χρωμόσωμα 3 και κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα οδό.

17. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΙΝΩΔΟΛΥΣΗΣ (Ι) • Είναι πρωτεϊνολυτική διαδικασία που έχει σκοπό τη λύση του ινώδους. • Κεντρική ουσία είναι το πλασμινογόνο (PG) που συντίθεται στο ήπαρ. • To PG είναι αδρανές προένζυμο που μετατρέπεται σε ενεργό πλασμίνη (PL) από τους ενεργοποιητές του t-PA, u-PA και παράγοντες του συστήματος επαφής.

18. FXII, HMWK Pro-UK   Προκαλλικρεΐνη Καλλικρεΐνη Πλασμίνη t-PA-I Ανασταλτής C1 PAI-I Πλασμίνη t-PA-II HMW-UK PAI-I PAI-I ΠΛΑΣΜΙΝΟΓΟΝΟ ΠΛΑΣΜΙΝΗ A2-AP a2-M HRC ΙΝΩΔΕΣ Ενεργοποίηση Αναστολή ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΑΠΟΔΟΜΗΣ ΙΝΩΔΟΥΣ Μηχανισμός ινωδόλυσης

19. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ (Ι) Δοκιμασίες ανίχνευσης (screening tests). Είναι δοκιμασίες ανίχνευσης της αρχικής αιμόστασης • Χρόνος ροής • Αριθμός και μορφολογία ΑΜΠ • Χρόνος προθρομβίνης (PT) • Χρόνος ενεργοπ. μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) • Προσδιορισμός ινωδογόνου • Χρόνος θρομβίνης • Δοκιμασίες λύσης πλασματικού θρόμβου • Προσδιορισμός D-Dimers και FDP

20. Χρόνος ροής (ΧΡ) και εκτίμηση αιμοπεταλίων (ΑΜΠ) • Ο ΧΡ προσδιορίζει τη χρονική διάρκεια της αιμορραγίας. • Η εκτίμηση του αριθμού και της μορφολογίας των ΑΜΠ είναι πρωταρχικής σημασίας (μαζί με τον ΡΤ και αΡΤΤ) σε ασθενείς με αιμορραγική διάθεση. • Παράταση του ΧΡ με φυσιολογικό αριθμό ΑΜΠ παρατηρείται σε αγγειακή διαταραχή, λειτουργική διαταραχή των ΑΜΠ ή νόσο vW. • Παράταση του ΧΡ με ελαττωμένο αριθμό ΑΜΠ παρατηρείται σε θρομβοπενία με ή χωρίς λειτουργική διαταραχή ΑΜΠ. • Παράταση ΧΡ & του αΡΤΤ παρατηρείται σε νόσο vW.

21. Χρόνος προθρομβίνης (ΡΤ) • Ελέγχει την εξωγενή οδό της πήξης (FII, FV, FVII καιFΧ) με την προϋπόθεση ότι το ινωδογόνο είναι >100mg/dl. • Είναι δοκιμασία ελέγχου της per os αντιπηκτικής αγωγής με αντιβιταμίνες - Κ. • Παράταση του ΡΤ ως μεμονωμένο εύρημα, οδηγεί στην υποψία έλλειψης του FVII, αφού αποκλεισθεί λήψη αντιβιταμινών Κ ή ανεπάρκεια της βιταμίνης Κ. • Σύγχρονη παράταση του ΡΤ & αΡΤΤ μπορεί να οφείλεται σε • ένδεια των παραγόντων ΙΙ, V, VII, Χ, ινωδογόνου • καταστάσεων όπως DIC, ινωδόλυση, ηπατική βλάβη & • λήψη αντιβιταμινών Κ ή βαριά έλλειψη βιταμίνης Κ.

22. Χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (αΡΤΤ) • Ελέγχει την ενδογενή οδό (FVIII, FIX, FXI, FXII) με την προϋπόθεση ότι το ινωδογόνο στο πλάσμα είναι >100mg/dl και υπάρχουν φυσιολογικά επίπεδα των ΙΙ, V, και Χ. • Είναι δοκιμασία ελέγχου της θεραπείας με κλασσική ηπαρίνη • Παράταση του αΡΤΤ παρατηρείται στις περισσότερες κληρονομικές διαταραχές παραγόντων πήξης. Συχνότερη αιτία είναι έλλειψη του FVIII (αιμορροφιλία Α), του FIX (αιμορροφιλία Β) ή παρουσία ανασταλτών τους. • Ύπαρξη αντιπηκτικών λύκου • Έλλειψη παράγοντα ΧΙΙ • Έλλειψη άλλων παραγόντων του συστήματος επαφής

23. Προσδιορισμός Ινωδογόνου (Ι) • Χρησιμοποιείται η μέθοδος Clauss που προσδιορίζει το ενεργό Ι και βασίζεται στο χρόνο πήξης αραιωθέντος πλάσματος μετά προσθήκη πυκνού διαλύματος θρομβίνης • Χαμηλά επίπεδα Ι μπορεί να σημαίνουν υποϊνωδογοναιμία ή δυσινωδογοναιμία, οπότε απαιτείται αντιγονικός προσδιορισμός. • Χαμηλά επίπεδα αντιγόνου Ι μπορεί να παρατηρηθούν σε DIC ή ινωδόλυση. • Υψηλά επίπεδα Ι παρατηρούνται σε κύηση, φλεγμονές, κακοήθη νοσήματα, συστηματικά νοσήματα, (είναι πρωτεΐνη οξείας φάσεως της φλεγμονής).

24. Προσδιορισμός D-Dimers και FDPs • Τα D-Dimers είναι τελικά προϊόντα αποδομής του ινώδους και είναι δείκτης ινωδόλυσης. Αυξημένα επίπεδα παρατηρούνται σε DIC, πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, μετεγχειρητική περίοδο, κακοήθειες, κίρρωση, αιμορραγία. • Τα FDPs είναι προϊόντα αποδομής του ινώδους / ινωδογόνου και αποτελούν δείκτη ινωδόλυσης και ινωδογονόλυσης. • Εργαστηριακός έλεγχος • Μέθοδος συγκόλλησης latex (ημιποσοτική μέθοδος) • ELISA (ποσοτικός προσδιορισμός)

25. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ (ΙI) Εξειδικευμένος εργαστηριακός έλεγχος αιμόστασης • Έλεγχος παραγόντων πήξης • Έλεγχος ινωδόλυσης • Έλεγχος φυσικών και επίκτητων ανασταλτών της πήξης και ινωδόλυσης • Εργαστηριακός έλεγχος συσσώρευσης αιμοπεταλίων • Μοριακός έλεγχος της αιμόστασης

26. Επίκτητες διαταραχές της αιμόστασης(οφειλόμενες σε διαταραχές των παραγόντων πήξης)

27. Διαταραχές αιμόστασης • Αποτελούν συχνά σημαντικό πρόβλημα σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς όλων των ηλικιών • Συνήθως οφείλονται στην υποκείμενη νόσο ή στη θεραπευτική αγωγή χωρίς να υπάρχει ιστορικό συγγενούς διαταραχής • Η έγκαιρη αναγνώρισή τους είναι καθοριστική για επιτυχή αντιμετώπισή τους

28. Από κατανάλωση Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) Πρωτοπαθής ινωδόλυση Συνδεόμενα με τη βιταμίνη-Κ Ηπατική νόσος Ανεπάρκεια βιταμίνης-Κ Ιατρογενή Υπέρδοσολογία αντιπηκτικών (ηπαρίνη, κουμαρινικά, θρομβολυτικά) Μαζική μετάγγιση Αίτια διαταραχών αιμόστασης

29. Διάχυτη ενδαγγειακήπήξη Συστηματική ενεργοποίηση της πήξης Κατανάλωση ΑΜΠ & παραγόντων πήξης Εκτεταμένη εναπόθεση ινώδους μικροαγγειακή θρόμβωση αιμορραγική διάθεση MOFS Σχηματική απεικόνιση κλινικών εκδηλώσεων της ΔΕΠ

30. Σήψη, βαριά λοίμωξη Τραύμα Πολυτραυματίες ΚΕΚ Έγκαυμα Κακοήθειες Συμπαγείς όγκοι Οξ λεμφοβλλευχαιμία Οξ προμυελοκ λευχαιμία Μαιευτικές επιπλοκές Εμβολή αμνιακού υγρού Αποκόλληση πλακούντα (προ)εκλαμψία Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Αγγειακά νοσήματα Σύνδρομο Kasabach-Merritt Αορτικά ανευρύσματα Άλλες αγγειακές βλάβες Σοβαρές τοξικές ή ανοσολογικές αντιδράσεις Δείγματα όφεων Οξεία αιμόλυση μετά μετάγγιση Απόρριψη μοσχεύματος Καταστροφή οργάνων Βαριά παγκρεατίτιδα Κλινικές καταστάσεις που συνδέονται από ΔΕΠ

31. Συχνότητα ΔΕΠ σε διάφορα νοσήματα The Hematology Journal 2003;4:295-302

32. εναπόθεση ινώδους μονοπύρηνα κύτταρα ενδαγγειακή παραγωγή θρομβίνης ανεπαρκής αποδόμηση ινώδους αυξημένη έκφραση TF ανεπάρκεια φυσικών ανασταλτών αναστολή ινωδόλυσης μέσω PAI-1 προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ενδοθηλιακά κύτταρα Σχηματική απεικόνιση των παθογενετικών μηχανισμών της ΔΕΠ στη σήψη

33. TFPI TF +FVIIa FΙΧa FΧa (+ FVIIIa) (+FVa) σύστημα πρωτεΐνης C FXIa FIIa αντιθρομβίνη Ινωδογόνο Ινώδες Οι τρεις κύριες φυσικές οδοί αναστολής της πήξης. Η ΑΤ είναι ο σπουδαιότερος ανασταλτής της θρομβίνης και του FXa, η APC αναστέλλει τους FVa και FVIIIa, και ο TFPI το σύμπλεγμα TF/FVIIa.

34. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ πήξης και φλεγμονήςΟ ρόλος των κυτταροκινών Ι • Οι διαταραχές της πήξης και ινωδόλυσης προκαλούνται σε μεγάλο βαθμό από τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες TNF-a, IL-1, IL-6. από • Σημαντικότερος μηχανισμός θεωρείται η σύνδεση των FXa, TF/FVIIa, θρομβίνης και ινώδους με τους PARs (1-4), που υπάρχουν στα ΕΚ, ΜΚ, αιμοπετάλια, ινοβλάστες και κύτταρα λείων μυϊκών ινών.

35. ΙΙ Ο ρόλος των κυτταροκινών • Ο TNF-α εμφανίζεται πρώτος στην κυκλοφορία, θεωρείται εν μέρει υπεύθυνος για την παραγωγή και άλλων κυτταροκινών, ενώ αποτελεί τον κύριο μεσολαβητή για τη PC και του PAI-1. • Η IL-6 αποτελεί τον κύριο μεσολαβητή προπηκτικής δραστηριότητας στην ΔΕΠ αφού επάγει την παραγωγή θρομβίνης και υποστηρίζεται ότι ρυθμίζεται από το γονίδιο του TF και τον TFPI. • Η IL-1 δεν έχει ξεκάθαρο ρόλο in vivo. Η χορήγηση IL-1ra σε πειραματικά μοντέλα σήψης αναστέλλει την παραγωγή θρομβίνης, πολλές όμως από τις διαταραχές της πήξης εμφανίζονται πριν την εμφάνιση της στην κυκλοφορία. • Οι αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως IL-10 αναστέλλουν τις διαταραχές πήξης και ινωδόλυσης, όμως ο ρόλος τους στην παθογένεση της ΔΕΠ παραμένει υπό διερεύνηση.

36. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΔΕΠ I • Θρομβοεμβολικές επιπλοκές ή μικροαγγειακή θρόμβωση, που δεν είναι πάντα κλινικά εμφανής και οδηγεί σε δυσλειτουργία οργάνων. • Οι σοβαρές αιμορραγικές επιπλοκές μπορεί να είναι το προέχον σύμπτωμα. • Αρκετά συχνά όμως η αιμορραγία και η θρόμβωση εμφανίζονται συγχρόνως.

37. II ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΔΕΠ • Προειδοποιητικά σημεία είναι πορφύρα, αιμορραγικές πομφόλυγες, κυάνωση άκρων, δερματικές νεκρώσεις και γάγγραινα. • Άλλα σημεία είναι πυρετός, υπόταση, οξέωση, υποξεία, αιμορραγία τραυμάτων και σημείων φλεβοκεντήσεων, μεγάλα αιματώματα ή εν τω βάθει αιμορραγία ιστών. • Θρόμβωση μικρών ή μεγάλων αγγείων μπορεί αρχικά να μην είναι κλινικά εμφανής. Όργανα με μεγάλο κίνδυνο θρόμβωσης είναι η καρδιά, οι πνεύμονες, οι νεφροί, το ήπαρ και το ΚΝΣ. • Σε αντιρροπούμενη ΔΕΠ εμφανίζεται υποξεία αιμορραγία και μικρές διάχυτες θρομβώσεις, που υποστρέφουν με την υποκατάσταση στοιχείων του αίματος. • Η εξέλιξη της ΔΕΠ συνοδεύεται από αιμορραγία και θρόμβωση, που η μεν πρώτη μπορεί να αντιμετωπισθεί, ενώ η δεύτερη οδηγεί σε βλάβη του τελικού οργάνου

38. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΕΠ • Στην καθημερινή κλινική πράξη η διάγνωση της ΔΕΠ γίνεται με συνδυασμό των • ΑΜΠ, ΡΤ, aPTT, • μιας δοκιμασίας για FS, FDPs και D-Dimers και • μέτρηση ενός ή δύο παραγόντων πήξης και ανασταλτών (όπως ΑΤ).

39. Διαγνωστικός αλγόριθμος για την διάγνωση της ΔΕΠ (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

40. Θεραπευτική αντιμετώπιση ΔΕΠ • Πρωταρχική σημασία έχει η θεραπεία της υποκείμενης νόσου. • Σε ασθενείς με ενεργό αιμορραγία ή αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας ενδείκνυται η χορήγηση FFP και ΣΑ. • Η χορήγηση προθρομβινικού συμπλέγματος αμφισβητείται αφ’ ενός λόγω έλλειψης παραγόντων όπως ο FV, και αφ’ ετέρου γιατί περιέχουν ενεργοποιημένους παράγοντες. • Ειδικές ανεπάρκειες παραγόντων όπως το ινωδογόνο μπορεί να διορθωθούν με την χορήγηση συμπυκνωμένων σκευασμάτων.

41. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ • Η ΔΕΠ είναι επίκτητο σύνδρομο που εμφανίζεται σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς και συνδέεται με κακή πρόγνωση. • Χαρακτηρίζεται από αυξημένη φλεγμονώδη απάντηση που εκφράζεται με ενεργοποίηση της πήξης & ελάττωση της ινωδόλυσης που οδηγούν σε MOF • Από τους διαθέσιμους παράγοντες η r-APC φαίνεται αποτελεσματική σε ασθενείς με σήψη. • Παρότι η αποτελεσματικότητα άλλων παραγόντων όπως ο TFPI και η ΑΤ είναι αμφιλεγόμενη, παραμένει να διερευνηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα του συνδυασμού αυτών.

42. Διαταραχές της πήξης που συνδέονται με τη βιταμίνη Κ • Η ανεπάρκεια βιταμίνης Κ και ηπατοπάθεια αποτελούν τα συχνότερα αίτια εργαστηριακής ή κλινικής διαταραχής της πήξης • Έχουν κοινά παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά διότι εμφανίζουν ελαττωμένη παραγωγή των Κ-εξαρτώμενων παραγόντων πήξης (ΙΙ, VII, IX, X), με εκείνη του FVII περισσότερο εκσεσημασμένη λόγω μικρού χρόνου ημίσειας ζωής του ( 6hrs) • Επιπρόσθετα στην ηπατοπάθεια εμφανίζεται διαταραχή στην ινωδόλυση και θρομβοπενία

43. ΒΙΤΑΜΙΝΗ Κ • Οικογένεια λιποδιαλυτών βιταμινών που περιέχουν την ομάδα της 2-μεθυλ-1,4-ναφθοκινόνης. • Βιταμίνη ΚKoagulation Vitamin,Henrik Dam 1935. • Κατέχει σημαντικό ρόλο στο μηχανισμό της πήξης, διότιείναι απαραίτητη στηγ-καρβοξυλίωση γλουταμινικών ομάδων των παραγόντων II, VII, IX X και των ανασταλτών PC και PS. Οι μη καρβόξυλιωμένες πρωτεΐνες πήξης είναι βιολογικά ανενεργείς.

44. Glu Καρβοξυλάση βιταμίνης Κ Gla CO2 Ο2 Υδροκινόνη (ΚΗ2) Εποξείδιο βιτ. Κ Αναγωγάση εποξειδίου Αναγωγάση εποξειδίου Αναγωγάση βιτ. Κ Κινόνη (Κ) ΚΥΚΛΟΣ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ (1)

45. ΜΟΡΦΕΣ, ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ • Η απορρόφηση της γίνεται στον ειλεό και είναι απαραίτητα τα λίπη των τροφών, χολικά άλατα και παγκρεατικά ένζυμα. • Ημερήσια ποσότητα που πρέπει να προσλαμβάνεται: 100-200μg/ημέρα. • Φυσιολογικά αποθέματα: 70-100μg. • Εξάντληση αποθεμάτων: 2-3 εβδομ. σε κ.φ. άτομα και 5-7 μέρες σε ασθενείς. • Τροφές (φυτά)  φυλλοκινόνη (Κ1) • Σύνθεση από την μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου  μενακινόνη (Κ2) • Συνθετικά παραγόμενη  μεναδιόνη (Κ3, υδατοδιαλυτή) • 200-800pg/ml βιτ-Κ υπάρχουν στο πλάσμα και επηρεάζονται από τον γενετικό τύπο της apo-E • Μεταφέρεται μέσω λιποπρωτεϊνών

46. ΔΙΑΓΝΩΣΗ και ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΤΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ • Η μείωση των παραγόντων VII, IX, X και II γίνεται μ’ αυτή την σειρά, που εξαρτάται από τον χρόνο ημίσειας ζωής των παραγόντων. • Ο ΡΤ παρατείνεται πρώτα και αποτελεί την πιο ευαίσθητη δοκιμασία ρουτίνας. • Διαφορική διάγνωση από άλλες καταστάσεις που προκαλούν τα ίδια εργαστηριακά ευρήματα και κυρίως από την DIC. • Κλινικό κριτήριο είναι η αναστροφή της αιμορραγικής διάθεσης και η επάνοδος του ΡΤ σε φυσιολογικά όρια εντός 12 ωρών. • Οι εκδηλώσεις της μπορεί να αφορούν μόνο εργαστηριακά ευρήματα, ελάσσονες αιμορραγίες (σημεία φλεβοκεντήσεων, επίσταξη, ουλορραγία, αιματουρία), ή σοβαρότερες όπως αιμορραγία πεπτικού, εγκεφάλου & ΜΤΧ.

47. Αίτια ανεπάρκειας βιταμίνης Κ

48. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ • Χορήγηση 10-20mg βιτ-Κ, επάνοδος του ΡΤ εντός 12ωρών σχεδόν σε κ.φ. επίπεδα. • Οδός χορήγησης ΙΜ, ΙV, SC, per os, ανάλογα μετη βαρύτητα και τον κίνδυνο δημιουργίας τοπικού αιματώματος. • Σε χρόνια ανεπάρκεια συνιστάται χορήγηση 5mg βιτ-Κ per os, 2 φορές/εβδομάδα. • Σε εγκεφαλική αιμορραγία ή μη ελεγχόμενη ΜΤΧ αιμορραγία πρέπει να χορηγείται FFP ή PCCs. • Αιμολυτική κρίση σε έλλειψη G-6-PD.

49. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΠΗΞΗΣ ΣΕ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ • Περίπου το 15% ασθενών ΜΕΘ εμφανίζουν εργαστηριακή ή κλινική ηπατική δυσλειτουργία. • Οι διαταραχές της πήξης οφείλονται σε: Ανεπάρκεια των βιταμινο-Κ-εξαρτώμενων παραγόντων πήξης  turnover FVII σε οξεία νόσο και ΜΤΧ Υποσιτισμό, χρήση αντιβιοτικών Μειωμένη σύνθεση παραγόντων πήξης Αυξημένη ινωδολυτική δραστηριότητα ( t-PA, α2-αντιπλασμίνης) • Αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΔΕΠ λόγω  κάθαρσης ενεργοποιημένων παραγόντων πήξης και FDPs

50. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΠΗΞΗΣ ΣΕ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ – ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ • Συχνότερα εκδηλώνεται με αύξηση του PT (λόγω  FVII) χωρίς αιμορραγική διάθεση. • Σε σοβαρές περιπτώσεις αυξάνεται και ο aPTT (λόγω  FIX και FX). • Επί σοβαρής ηπατικής βλάβης μειώνεται το ινωδογόνο. • Επί πυλαίας υπέρτασης υπάρχει και θρομβοπενία