β-LAKTAM ANTİBİYOTİKLERİ

1. β-LAKTAM ANTİBİYOTİKLERİ Antibakteriyel etkiden sorumlu olan bölgede beta-laktam halkası içeren antibiyotiklerdir. A. Penisilinler:İlk defa 1941 yılında klinik kullanıma giren penisilinler, kendilerinden sonrabir çok kemoterapötik ajan kullanıma girmiş olmasına rağmen önemlerini kaybetmemişlerdirve halen en fazla kullanılan kemoterapötiklerden birisi olma özelliğini korumaktadır. Penisilinler, güçlü bakterisid etkileri yanında toksisitesi nispeten düşük vesık kullanılan doğal veya yarı sentetik antibiyotiklerdir, birçok infeksiyon türünde en tercih edilen ilaçlardır.

2. Penisinlerin antibakteriyel etkisini ilk kez 1929 yılında SirAlexander Fleming göstermiştir. 1940 yılında Oxford’da Florey ve Chain penisilini izole edip saflaştırmıştır. Çeşitli türleri eldeedilmiştir. Bunlar: Penisilin F, G, O, X ve V dir. Bütün penisilinlerde temel kimyasal yapı 6-aminopenisilanik asiddir (6-APA). β-laktamaz enzimlerin etkisiyle penisilinler penisiloik asidedönüşürler. Penisilinler kuru toz halinde bozulmadan uzun süre kalabilirler; fakat sudaki solüsyonları oda ısısında bozulur ve etkinliğini kısa zamanda yitirirler. Bu nedenle injeksiyonluk penisilin müstahzarları viyal (flakon)içinde kuru toz halinde bulunurlar; injekte edileceği zaman su ile karıştırılıp fazla bekletilmedenkullanılırlar.

3. S CH3 R-NH-C CH O=C NH CH COOH H-NH-C CH3 O=C NH CH3 CH COOH C CH3 b-Laktamaz Murein sentezinde kullanılan D-alanil-D-alanin maddesi Penisilinler

4. Penisilinlerin Kimyasal Yapılarına Göre Sınıflandırılması • 1-Penisilin G(benzil penisilin), tuzları ve esterleri • 2-Fenoksipenisilinler: Klinikte fenoksimetil penisilin (penisilin V) kullanılır. • 3-β-Laktamazlara dayanıklı penisilinler • -Metisilin • -Nafsilin • -İzoksazolil penisilinler • -Kloksasilin-Dikloksasilin • -Okloksasilin-Flukloksasilin

5. 4-Aminopenisilinler • -Amoksisilin • -Ampisilin ve esterleri bakampisilin, pivampisilin, talampisilin • 5-Karboksipenisilinler • -Karbenisilinler • -Tikarsilin • -İndanilkarbenisilin (karindasilin) • 6-Asilüreidopenisilinler: Güçlü antipsödomonal etki gösterirler. • -Mezlosilin • -Azlosilin • -Piperasilin • 7-Diğer penisilinler • -Mesilinam (amdinosilin) • -Temosilin

6. Penisilinler Antibakteriyel Spektrumuna Göre Sınıflandırılması 1-Doğal Penisilinler: Bu grupta Penisilin G ve penisilin V ile β-laktamazlara (Staphylococcus aureus’un ürettiği) dayanıklı penisilinler bulunur. Çok sayıda gram (+) bakteriler ve gram (-) koklar: Strep. pneumoniae, Strep. pyogenes, N. meningitidis, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae, Clostridium perfiringens C. tetani, Listeria monocytogenes, Treponema pallidum, Leptospiralar, bazı Spiroketler ve Aktinomiçeslere karşı etkilidirler. Bacteroides fragilis’e karşı etkisizdirler. Bunun dışındakianaerobik gram (+)kok ve basillere etkilidirler.

7. -Antistafilokok (b-Laktamaza, Penisilinaza Dirençli) Penisilinler: Staphylococcus aureus’un beta laktamaz üreten suşlarına (metisiline-rezistan olmayanlara) etkili penisilinlerdir. Staph. aureus, hastane dışında gelişen cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarına daha az oranda da pnömoni olgularında etken olarak karşımıza çıkmaktadır. Antistafilokok penisilinlerin streptokok, gonokok ve meningokoklara etkisi doğal penisilinlere göre daha zayıftır ve ayrıca enterokoklara etkisizdirler. Gram (-) aerobik basillerden E. coli, H. influenzae ve anearobik bakterilere etkileri yoktur. Günümüzde hastanelerde metisiline-rezistans oranı % 70-80’lere dayanmıştır. Bu tür suşlar, b-laktam antibiyotiklerine karşı çapraz rezistans göstermektedir. Ancak klindamisin, trimetoprim-sülfametoksazol ve tetrasiklinlere duyarlıdırlar.

8. 2-Geniş Spektrumlu Penisilinler: Aminopenisilinler yani ampisilin ve esterleripivampisilin, talampisilin ve bakampisilin ile amoksisilin bu gruba girer. Yukarıdaki bakterilereek olarak, Hemophilus influenza, Moraxelle catarrahalis’e ve Enterobacteriaceaegrubundan E. coli, Proteus mirabilis, Helicobacter pylori, Salmonella türleri veShigella türleri gibi gram (-) aerobik basillere de etkilidirler. Ancak E. coli suşlarının% 50’si ve H. influenzae’nin %15’e varan bir kısmı ampisiline rezistandır.Klebsiellave Enterobacter suşlarının çoğu aminopenisilinlere rezistanstır. Bu gruptaki penisilinlerβ-laktamazlara dayanıksızdırlar. Bu nedenle aminopenisilinler çoğunlukla β-laktamazinhibitörleri (klavulanik asid, sülbaktam ve tazobaktam) ile kombine olarak kullanılır.

9. 3- Antipsödomonal Penisilinler: Bu grupta bulunan penisilinler: • 1. Karboksipenisilinler (karbenisilin ve tikarsilin) • 2. Asilüreidopenisilinler(mezlosilin, azlosilin ve piperasilin) dir.Yukarıda bahsedilen bakterilere ilave olarak şu bakterilere de etkilidirler. • -Pseudomonas aeruginosae • -İndol (+) Proteus türleri • -Bacteroides fragilis suşlarının çoğu • -Serratia türleri • -Enterobakter türleri • -Klebsiella (mezlosilin ve piperasilin etkilidir)

10. Farmakokinetik Özellikleri PenisilinG oral yolla alındığında mide asid ortamda parçalanmaktadır. Bundan dolayı parenteral yolla uygulanır. İ.m. verilişte maksimum serum konsantrasyonlarına 15-30 dk içinde ulaşır; yarı ömrü 30 dk dır. Bu kadar kısa süre tedavide sorun yaratmaktadır. Bu nedenle ciddi infeksiyonlarda i.v. infüzyon şeklinde verilebilir. Bu uygulamanın alternatifi i.m. depo penisilinlerin (prokain penisilin ve benzatin penisilin) verilmesidir. Bunlar i.v. uygulanmazlar. Penisilinlerin SSS’ne, göze, eklemlere ve prostata dağılımı iyi değildir. Ancak bakteriyal menenjitte kan beyin engeli geçirgenliği arttığı için terapötik etki gösterecek konsantrasyonlara erişirler.

11. Penisilinlerin pek çok türünün eliminasyonu büyük ölçüde böbreklerden itrah suretiyle olur. Böbrek yetmezliğinde plazma konsantrasyonları yükselir. Buna karşılık nafsilin, okloksasilin ve penisilin V % 50 oranda safraya % 50 oranda idrara itrah edilerek elimine edilir. Ampisilin, amoksasilin ve asilüreidopenisilinler de safrada önemli ölçüde toplanırlar.

13. Takviyeli Penisilin G (1 penisilin G+3prokain penisilin G) Penisilin G Prokain-Penisilin G

14. I. Penisilin G ve onun depo türevleri ile Penisilin V’nin Tedavide Kullanımları Bu penisilinler ilk defa tedaviye giren penisilinler olmalarına rağmen halen klinikte birçok hastalığın tedavisinde ilk seçenek olarak kullanılabilmektedir. Etkinliklerini kısıtlayan en önemli faktörler rezistans ve allerjik yan etkilerdir. Kullanıldıkları başlıca endikasyonlar şunlardır:

15. 1-Streptokokal İnfeksiyonlar:A grubu b-hemolitik streptokokların neden olduğu farenjit, tonsilit ve kızıl gibi infeksiyonlarda günde 4 defa 250 mg penisilin V yeterli terapötik etkinlik sağlayabilir. Aynı indikasyonda tek doz 1.200.000 Ü benzatin-penisilin G injeksiyonu veya 10 gün boyunca her gün 600.000 Ü prokain penisilin de uygulanabilir. Streptococcus pyogenes’in neden olduğu, artrit, menenjit, pnömöni ve endokarditte de kullanırlar. Enterokokların ve Strep. viridansın neden olduğu endokarditte penisilinler,aminoglikozidlerle kombine uygulanır.

16. 2-Meningokokal ve gonokokal infeksiyonlar:Meningokoksik ve pnömokoksik menenjitlerde günlük 20-24 milyon Ü penisilin G, i.v. infüzyonla 2 hafta süreyle uygulanır. Gonokoklarda ise penisilinlere karşı gittikçe rezistans artmaktadır. Dolayısıyla ancak duyarlı suşların tedavisinde kullanırlar. 3-Stafilokok enfeksiyonları:Stafilokokların bir çoğu penisilinaz (b-laktamaz) salgıladıkları için, bu bakterilerin oluşturduğu infeksiyonlarda penisilin G veya V kullanılmamalıdır.

17. 4-Sifiliz:Frengi, Treponema pallidumun neden olduğu ürogenital bir hastalıktır. Hafta 2.4 milyon Ü benzatin penisilin G ile peş peşe 3 haftalık tedavi yeterli olmaktadır. Nörosifilizde BOS’ta yeterli terapötik konsantrasyon oluşturduğu için günde 20 milyon Ü penisilin G, 10 gün süreyle kullanılabilir. 5-Anaerobların oluşturduğu infeksiyonlar:Bacteroides fragilis haricinde anaerobik bakterilerin birçoğu penisilin G’ye duyarlıdır. 6-Diğer infeksiyonlar:Antraksta (şarbon), gazlı gangrende, aktinomiçeste, tetanozda penisilin G ve türevleri kullanılmaktadır.

18. II. Antistafilokok Penisilinler • Bu gruptaki penisilinler stafilokokların salgıladığı β-laktamazlara (penisilinaz) dayanıklıdırlar. β-laktamazlara dayanıklı penisilinler olarak da adlandırılırlar. • -Metisilin, nafsisilin ve izoksazolil penisilinler (okloksasilin, kloksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilin)bu grubun üyeleridir. • Son zamanlarda Metisiline rezistans Staph. suşları ortaya çıkmaktadır ve infeksiyon hastalıklarının tedavisini zora sokmaktadır. Zira, metisiline rezistans olan suşlar aynı zamanda tüm penisilinlere ve sefalosporinlere ve hatta diğer birçok kemoterapötiğe rezistans göstermektedir. Bu tür rezistans durumunda vankomisin, teikoplanin ve bunların rifampin ile kombinasyonukullanılır.

19. Antistafilokoksik penisilinler, Stafilokoklar, Streptokoklar ve Neisseria’lara karşı etkilidirler ancak en etkili penisilin G ve V’den daha düşük etki oluştururlar. Tedavide tek kullanılış yerleri β-laktamaz salgılayan Stafilokok infeksiyonlarıdır. Bazı Gram (-) basillerin salgıladığı β-laktamazlara karşı genellikle dayanıksız oldukları için, bu amaçla kullanılmaları önerilmez.

20. Farmakokinetik özellikler:Metisilin mide asidine dayanıksız olduğu, nafsilin de oral yolla az ve düzensiz absorbe olduğu için ağız yolundan kullanılmazlar. İzoksazolil penisilinlerin hepsi oral yolla kullanılır. Metisilin % 60-80 oranında böbreklerden atılmasına karşılık, nafsilin yüksek oranda karaciğerdemetabolize edilir. Metisilin ve nafsilin BOS’a geçebilirken izoksazolil penisilinler plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandıkları için BOS’a yeterince nüfuz edemezler ancak menenjit hallerinde geçebilirler.

21. Tedavide Kullanımları:Bu grup penisilinler beta-laktamaz salgılayan duyarlı Staph. aureus veya Staph. epidermidis infeksiyonlarında kullanılmaktadır. Bu bakterilerin yaptığı septisemi, endokardit, osteomyelit, septik artrit, pnömoni ve menenjit gibi ciddi infeksiyonlarda yüksek dozlarda ve parenteral olarak kullanılmaktadırlar.

22. MOLA

23. III. Aminopenisilinler • Bu grup penisilinlerin en önemli özellikleri antibakteriyel spektrumlarının E. coli, H. influenza, Shigella ve Salmonella türleri gibi bazı gram (-) basilleri kapsayacak şekilde genişlemesidir. • Ampisilin ve esterleri • -bakampisilin • -pivampisilin • -talampisilin • Amoksisilin • Siklasilin • Episilin

24. Farmakokinetik özellikleri:Gerek ampisilin gerekse amoksisilin oral yolla kullanılmaktadır. Ampisilinin oral absorbsiyonu % 30-50 iken, amoksisilin için % 90’lara çıkmaktadır. Ampisilin, amoksisilinden daha fazla diyare yapar. Her iki ilaç parenteral yolla da kullanılabilir. Plazma proteinlerine bağlanmaları düşüktür (~%20). Ampisilin safraya önemli ölçüde atılır ve enterohepatik sirkülasyona girer. Bu nedenle safra kesesi ve yollarını ilgilendiren infeksiyonlarda ampisilin iyi seçenek olarak gözükmektedir. Ampisilin esterleri ampisiline göre daha iyi oranda emilirler, bundan dolayı biyoyararlanımları daha yüksektirler.

25. Tedavide kullanımları:Aminopenisilinler, penisilin G ve V’nin etkili olmadığı bazı gram (-) basilllere etkili ilk penisilinler olması nedeniyle oldukça yaygın kullanım alanı bulmuşlardır. Son yıllarda belirli bazı gram (-) basillere karşı artan oranda rezistans bildirilmesine karşılık, aminopenisilinlerle β-laktamaz inhibitörlerinin kombineedilmesibu sorunu ortadan kaldırmıştır ve bu kombinasyonlar bugün tedavide yaygın olarak kullanılmaktadır.

26. Kullanıldığı Yerler 1-Üst ve alt solunum yolu infeksiyonları:Duyarlı bakterilerin neden olduğu sinüzit,orta kulak iltihabı, farenjit, epiglotit, kronik bronşitin akut krizlerinde tedavisinde kullanılırlar. 2-İdrar yolu infeksiyonu:Komplike olmayan idraryolu infeksiyonlarının çoğunda sorumlu etken, gram (-) basiller ve özellikle E. coli olduğu için, aminopenisilinler bu amaçla kullanılırlar.

27. 3-Menenjit:Çocuklarda gelişen menenjitin büyük kısmında etken H. influenzae, Pnömokoklar (Strep. pneumonia) ve Meningokoklar (N. meningitidis) olduğu için, bu indikasyonda aminopenisilinler kullanılabilir. Özellikle H. influenza’ya karşı rezistans bildirildiği için tedavide tek başına değil fakat 3. kuşak sefalosporinler veya kloramfenikolle kombine edilerek kullanılması önerilir. 4-Tifo ve Shigella infeksiyonları:Burada aminopenisilinler flurokinolonlar, kloramfenikol vd ilaçlar yanında ikinci seçenektir. Tifo haricindeki Salmonella infeksiyonlarında aminopenisilinler kullanılmamalıdır.

28. IV. Amidinopenisilinler -Mesilinam: Gram (+) koklara yeterli etkinlik göstermezken H. influnzae, Psödomonaslar, Proteuslar haricindeki Gram (-) bakterilerin çoğuna yeterli etkinlik gösterebilmektedir. Mesilinam diğer penisinlerden farklı olarak Gram (-) bakterilerde bulunan PBP-2’ye bağlanarak bakterinin lizisine neden olmaktadır. β-laktamaza orta derece dayanıklıdır. Mesilinam sadece parenteral kullanılırken, pivoksil esteri olan pivmesilinam oral yolla kullanılır. İdrar yolu infeksiyonların tedavisinde kullanılması önerilmektedir.

29. V. Antipsodömonal Penisilinler • Pseudomonas aureginosae birçok kemoterapötiğe rezistan olan özellikle ciddi nozokomiyal (hastane) infeksiyonlara ve sıklıkla ölümlere neden olabilen Gram (-) bir basildir. Bugün antipsodömonal penisilinler arasında karboksipenisilinler ve asilüreidopenisilinler bulunmaktadır. • Karboksipenisilinler • Karbenisilinler (karindasilin ve karfenisilin) • Tikarsilin • Asilüreidopenisilinler • Mezlosilin • Azlosilin • Piperasilin

30. Antipsodömonal penisilinler,β-laktamazlara dayanıklı değildir. Dolayısıyla β-laktamaz salgılayan Staph. aureus suşlarına etkinlik göstermezler. E. coli, Enterobakter türleri, Serratia, Citrobacter ve H. influenzae’ye karşı etkilidirler. Bu grubun tedavide öncelik sağlayan en önemli etkileri antipsodömonalolmalarıdır. Buna ek olarak karboksipenisilinler değil, fakat asilüreidopenisilinler Klebsiella türlerine etkilidirler.

31. Farmakokinetik Özellikleri:Karindasilin hariç parenteral yolla kullanılırlar. Asilüreidopenisilinler plazma proteinlerine %20-40 oranında bağlanırken, karboksipenisilinler %50-60 oranında bağlanırlar. Esas olarak böbreklerden itrah edilirler. Böbrek ve kalp yetmezliğinde dikkat edilmesi gereken bir husus, bu ilaçların sodyum tuzu şeklinde kullanıldığı ve dolayısıyla özellikle karboksipenisilinlerin ciddi oranda sodyum yüklenmesine neden olduğudur. Asilüreidopenisilinler menejit durumunda BOS’a yeterince geçerken, karboksipenisilinler menenjite rağmen yeterince geçemezler.

32. TedavideKullanımları:Bu gruppenisilinler gram (-) bakterilerinveözelliklePsödomonaslarınnedenolduğuinfeksiyonlardakullanılmaktadır. Bakteriyemi, pnömoni, idraryoluinfeksiyonları,intraabdominalinfeksiyonlar, osteomyelitveyumuşakdokuinfeksiyonlarıgibiGram (-) bakterilerinsorumluolduğudurumlardasıklıkla aminoglikozidlerlekombineedilirler. BOS’aterapötikkonsantrasyonlardageçebildikleri içinasilüreidopenisilinler, Psodömonalmenenjittekullanılırlar.

33. VI. Penisilinlerle β-laktamaz İnhibitörlerinin Kombinasyonları Penisilinlerle tedavide en sık rastlanan başarısızlık nedenlerinden birisi bakterilerin β-laktamaz salgılaması nedeniyle rezistans gelişmesidir. Bundan dolayı bazı türevleri klavulanik asid, sülbaktam ve tazobaktam ile kombine halde kullanılırlar. Bu maddeler PBP’ye bağlanmazlar ve antibakteriyel etkileri yoktur. Yalnız sulbaktam Neisseria gonore’ye karşı antibakteriyel etkinlik göstermektedir.

34. Amoksisilin+klavulanik asid kombinasyonu (Augmentin):4/1, 5/1, 7/1, 16/1 oranında kombine edilmiş tablet ve süspansiyonları bulunur. β-laktamaz salgılayan H. influenzae, B. catarrhalis, Streptokoklar ve metisiline duyarlı Staph. auereus’un neden olduğu orta kulak iltihabı, sinüzit, solunum yolu infeksiyonları, cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarında faydalı etki sağlamaktadır. Ampisilin+sülbaktam kombinasyonu (Duocid):2/1 oranında ampisilin+sülbaktam içeren bu kombinasyon, parenteral ve oral yolla kullanılmaktadır. H. influenzae, B. catarrhalis, Streptokoklar ve metisiline duyarlı Staph. aereus’un neden olduğu cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarıyla intraabdominal ve jinekolojik infeksiyonlarda faydalı etki sağlar.

35. Tikarsilin+klavulanik asid kombinasyonu (Timentin): 15/1 oranında bulunabilen bu kombinasyon i.v. yolla uygulanır. β-laktamaz salgılayan H. influenzae, Streptokoklar, E. coli, Enterobakter, Acinobakter, B. fragilis ve metisiline duyarlı Staph. auereus’un neden olduğu nozokomiyal pnömoni, diyabetik ayak ve dekübitis ülseri dahil ciddi cilt ve yumuşak doku infeksiyonları, kemik ve eklem infeksiyonları, idrar yolu infeksiyonları, intraabdominal ve jinekolojik infeksiyonlarda faydalı etki sağlayabilir.

36. Piperasilin+Tazobaktam (Tazosin):En son kullanıma giren kombinasyondur. Staph. aureus tarafından salgılanan b-laktamazlara etkilidir. B. fragilis üzerine de etkilidir. Etki spekturumu tüm kombinasyonlar içinde en geniş olanıdır. Klinikte kullanılışı, tikarsilin+klavulanat kombinasyonuna benzer şekildedir. Nozokomiyal pnömoni, intraabdominal infeksiyonlar, cilt ve yumuşak doku infeksiyonları, polimikrobiyal diğer infeksiyonlar ve febril nötropeni tedavisinde tek başına veya aminoglikozidlerle kombine halde kullanılabilir.

37. Penisilinleri Proflaktik Kullanımı 1-Akut eklem romatizması nüksleri önlenmesi: Penisilin G ve V kullanılabilir. Ayda 1.2 milyon Ü benzatin penisilin G i.m. yolla injekte edilir. Penisilin allerjisi durumunda günde 1 g sülfadiazin önerilir. 2-Gonore ve Sifiliz: Şüpheli kişilerle temastan sonra proflaksi için 3 g amoksisilin veya 3.5 g ampisilin oral yolla kullanılması önerilmektedir. Bu amaçla 4.8 milyon Ü prokain penisilin G injeksiyonu önerilmektedir. 3-İnfektif Endokardit proflaksisi: Bu indikasyonu olan kişilerde, diş ve solunum yolunu ilgilendiren cerrahi girişimlerden 1 saat önce 3 g ve ilk dozdan 6 saat sonra 1 milyon Ü penisilin G i.v. yolla verilebilir.

38. Penisilinlerin Yan tesirleri Penisilinler oldukça güvenilir, selektif ve etkin ilaçlardır. Ancak allerjik reaksiyonlara neden olabilmeleri ve bunların çok seyrek de olsa anaflaktik şoka kadar götürmesi, onların infeksiyon hastalıklarında en güvenilir ilaç olmalarını engellemektedir.

39. 1-Penisilin Allerjisi:Bütün penisilinler allerjik reaksiyon yapabilmektedir. Penisilinler ve sefalosporin arasında da çapraz allerji görülebilmektedir (insidensi ~% 10 dur). Bu reaksiyonlar makülopapüler döküntüler, ürtiker, vaskülit, ilaç ateşi, serum hastalığı ve eksfoliyatif dermatit gibi durumlardan nadir de olsa anaflaksi şeklindeki tip I anaflaktik reaksiyona kadar götürebilir. Penisilinler düşük molekül ağırlığında oldukları için tek başlarına allerjik özellik göstermezler. Yıkım ürünlerinden penisiloik asid’in proteinlerle birleşmesi sonucu major antijenik determinant oluşur. Bundan dolayı penisilinler hapten rolü oynar.

40. 2- Penisilinlerin yalın toksik etkileri:Oldukça yüksek dozda penisilin G özellikle böbrek yetmezliği olanlarda parenteral kullanılmasıyla letarji, konfüzyon, lokalize veya yaygın konvülsiyonların oluştuğu bildirilmiştir. Oral yolla kullanılan ampisilin diyare yapabilir, bulantı ve kusma oluşturabilir. Diyare yapıcı etki amoksisilinde daha seyrektir. Karbenisilin, tikarsilin ve piperasilin yüksek dozlarda trombosit fonksiyonlarını bozarak kanama eğilimi oluşturabilirler.

41. Penisilinlerin özellikle oral kullanılması sonucu barsak mikroflorasını değiştirerek süperinfeksiyonlara neden olabilirler. Genelikle aşırı üreyen Clostridium difficille’nin toksinlerine bağlı psödomembranöz enterokolit oluşabilir. Bir diğer durum, özelikle antipsödomonal penisilinlerin kullanımı sonucu aşırı sodyum veya potasyum yüklemesi görülebilir. Böbrek yetmezliği olanlarda, hipertansif veya aritmili hastalarda dikkat etmek gerekir.

42. BİTTİ