Шнайдер Н.А., Д.В. Дмитренко Кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО

1. Шнайдер Н.А., Д.В. Дмитренко Кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МинздравоохраненияРФ» ГЕНЕТИКА ИДИОПАТИЧЕСКИХ ФОКАЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЙ

2. МУТАЦИИ ИОННЫХ КАНАЛОВ – ПРИЧИНА ИДИОПАТИЧЕСКИХ ЭПИЛЕПСИЙ SteinleinO.K., 2004

3. СТРУКТУРЫ СУБЪЕДИНИЦ ИОННЫХ КАНАЛОВ, УЧАСТВУЮЩИЕ В ЭПИЛЕПТОГЕНЕЗЕ

4. МУТАЦИИ ИОННЫХ КАНАЛОВ – ПРИЧИНА ИДИОПАТИЧЕСКИХ ЭПИЛЕПСИЙ

7. Идиопатическая фокальная эпилепсия с центротемпоральными спайками Некоторые пациенты с РЭ имеют значительную (9-59%) наследственную отягощенность по эпилепсии или центротемпоральным спайкам. Изолированные аномалии ЭЭГ (включая роландические спайки) часто встречаются в семьях больных с РЭ. По крайней мере 1 близкий родственник имеет височные спайки или медленные волны в 30% семей. 15% сибсов пробандов имели припадки и роландические разряды, в то время как 19% имели только роландические разряды. Центротемпоральными спайки на ЭЭГ, предложительно, являются аутосомно-доминантным признаком с возрастной пенетрантностью. Только 12% будут иметь эпилептические припадки. Пенетрантность низкая в течение первых 5 лет жизни, приблизительно 50% в возрасте от 5 до 15 лет, а затем падает до низкого значения после возраста 20 лет. Развитие эпилептических припадков у ребенка с ЦТС на ЭЭГ зависит от целого ряда наследственных факторов. Поэтому РЭ рассматривается, как мультифакторное заболевание.

8. Идиопатическая фокальная эпилепсия с центротемпоральными спайками • Некоторые пациенты имеют значительную историю семьи эпилепсией или центротемпоральными шипы, хотя точные частоты меняются, с диапазоном 9-59%. • Семейные случаи РЭ являются редкостью. • Близнецовые исследование показали, что генетические влияния при РЭ значительно меньше, чем для ИГЭ (VADLAMUDI соавт., 2004) и генетические влияние в классических РЭ гораздо меньше, чем традиционно считается (VADLAMUDI соавт., 2006). Хотя точный механизм наследования центротемпоральных спайков, характерных для РЭ, уже давно является спорным (DEGEN и DEGEN, 1990; NEUBAUER, 2000;. NEUBAUER и др.,2002), некоторые из последних семейных ЭЭГ исследования РЭ поддерживают аутосомно-доминантный тип наследования с высокой, но неполной пенетрантностью (БАЛИ соавт., 2007) и возраст-зависимой экспрессией. Эти изменения на ЭЭГ, связаны с наследственным нарушением созревания мозга (NEUBAUER соавт. 2002). Текущее мнение, что РЭ имеет комплексный тип наследования и центротемпоральные спайки может быть маркером одного гена РЭ; данный генетический локус будет действовать в сочетании с другими генетическими и негенетическими факторами, для формирования фенотипа РЭ (Рудольф и соавт., 2009).

9. Идиопатическая фокальная эпилепсия с центротемпоральными спайками Рассматривая ЦТС как основное проявление, NEUBAUER соавт. • (1998) определили РЭ на хромосоме 15q14, но это не подтверждено на сегодняшний день. • Миссенс мутации были обнаружены в KCNQ2 и KCNQ3 генов, ответственных за доброкачественные семейные неонатальные судороги, у некоторых пациентов с РЭ (NEUBAUER соавт., 2008). • Так же выявлена взаимосвязь ЦТС на ЭЭГ с 11p13, с объединением нескольких полиморфных маркеров в ELP4 (удлинитель белковый комплекс 4) гена с фенотип (ET Струг др.., 2009). Этот ген вовлечен в миграцию и дифференциацию корковых нейронов (Creppe соавт., 2009).

10. Идиопатическая фокальная эпилепсия с центротемпоральными спайками • Семьи с РЭ, ассоциированы с другими неврологическими симптомами SCHEFFER соавт. (1995) и KUGLER соавт. (2008) : семьи с типичной аутосомно-доминантной РЭ связанны с речевой диспраксией. Речевые нарушения сохраняются во взрослой жизни, несмотря на отсутствие припадков SCHEFFER соавт. Выяывлена экспансия тринуклеотидных повторов. Другая семья с аналогичным фенотипом, но с X-связанным типом наследования (ROLL соавт., 2006); выявлены мутации в SRPX2 гена, который участвует в клеточной миграции и адгезии при раковых клеток (Tanaka и соавт., 2009). Другая мутация была идентифицирована в том же гене при двусторонней perisylvianpolymicrogyria полимикрогирии (ROLL и соавт., 2006). • GUERRINI соавт. (1999) описал одну семью с аутосомно-рецессивным типом наследования РЭ и пароксизмальной дистонией, индуцированных упражнениями и писчим спазмом. Сцепление с хромосомой • 16p, в регионе для доброкачественных семейных инфантильных судорог с хореоатетозом (ICCA синдром). • Идентификация генов в этих условиях может помочь с поиском генов, имеющих отношение к РЭ • Кроме того, общая восприимчивость к РЭ и мигрень была недавно • предложенные изучение Кларк и соавт. (2009).

11. Идиопатическая фокальная затылочно-долевая эпилепсия • Сообщается, номера относительно истории семьи страдают от критериев отбора. Семейная история изъятия в примерно более трети случаев и мигреней примерно в 20% случаев было зарегистрировано у пациентов с поздним началом детской эпилепсии с затылочной шипы (Гасто типа). При синдроме Panayiotopoulos, сообщили семейную историю эпилепсии колебалась от нуля до 30% больных приступ лихорадки и от 17-25% пациентов. • генетика • Обычно нет никакой семейной истории подобных судорог, и никакой связи не имеет • Сообщалось в этом эпилепсии. • Однако Panayiotopoulos (2002) описан повышенный семейный анамнез эпилепсии других типов. Он предложил • что доброкачественные детства частичной эпилепсии представляют собой группу синдромов, которые связаны между собой общим, генетически детерминированных расстройств из коры головного мозга созревания процесса. • Недавнее исследование, Тейлор и др.. (2008) подтверждает, что общие генетические детерминанты могут быть в основе детской эпилепсии с затылочными пароксизмами и идиопатической генерализованной эпилепсии. • Мутации в гене SCN1A были выявлены у пробанда семьи с нетипичным Panayiotopoulos синдромом (GROSSO соавт., 2007) и в семье с 2 братьями и сестрами с Panayiotopoulos синдром (Ливингстон и соавт., 2009). • SCN1A мутации встречаются в семьях с генерализованной эпилепсией с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), из которой происходят генерализованные и фокальные эпилепсии, в т.ч. и височно-долевая эпилепсия • Доброкачественная парциальная эпилепсия детства, вероятно связана с временным дефектом созревания коры головного мозга.

12. Benign familial neonatal convulsions (BFNC) • BFNC - аутосомно-доминантное наследование с высокой пенетрантностью . • Два локуса BFNC " EBN1 , EBN2 " выявлены, в 1989 году на хромосоме 20q и в 1993 году на хромосоме 8q . Гены обоих локусов были определены в 1998 году: KCNQ2 (Singh и др., 1998 . ) и KCNQ3 ( CHARLIER соавт. , 1998), соответственно. Они кодируют вольтаж-зависимые калиевые каналы. KCNQ2 и KCNQ3 субъединицы формируют «M-канал» (Wang , 1998), лежащий в основе активации и медленной дезактивации тока ионов K +. Ток через M- канал, подавляется стимуляцией мускариновых рецепторов , из которых его название происходит . MTYPE K + канала физиологически активируется, когда возбуждающий стимул деполяризует нейрона к пороговым шип. Это repolarizes мембраны • назад к потенциала покоя и предотвращает повторные стрельбы шип. • Большинство мутаций усечения (остановка аминокислотной последовательности • преждевременно) , другие миссенс- мутации (замена одной аминокислоты ) . • В пробирке функциональных исследований М- каналов с мутацией в любом • KCNQ2 или KCNQ3 предложитьпотере функциикалиевых каналов , • что вызывает повышенную возбудимость нейронов . Потерей функции могут возникнуть • несколькими механизмами : некоторые мутации изменяют внутриклеточный стабильность • и оборот субъединиц , другие мешают их поляризованным нейронов • ориентации или с их функцией раз обычно вставлен в плазме • мембраны ( SOLDOVIERI соавт. , 2007). Уменьшение в М- амплитуда тока • всего лишь на 25% достаточно, чтобы вызватьнейронную возбудимость • что приводит к ДСНС . Изменения в потенциал-зависимых стробирования • мутировал канала проявляетсяснижением чувствительности к напряжению , требующие • strongerdepolarizations стать активирован. Одна мутация , побудивших • резкое замедление напряжение - зависимой активации в результате • миокимией в дополнение к неонатальной эпилепсией ( Dedek соавт. , 2001). • Несмотря на знание молекулярных механизмов, ответственных за ДСНС • патогенеза, мало известно на клеточном основесудорожные проявления. • Индуцированные мутации стробирования изменения М- ток может • более заметно влияют на нейроны стрельбы на относительно высоких частотах • и чьи мембранный потенциал покоя больше деполяризовано и ближе к • порог для начала всплеска , таких как ГАМК- интернейронов . • Кроме того ГАМК нейроны претерпевают возрастные развития • переход от возбуждающих к ингибирующей способностью в первые недели послеродового • жизни. Возрастная зависимость захват выражение также может быть связано с • развития регуляции обмена калия выражения канал ( ET KANAUMI • др. . , 2008).

13. A ligand-gated channel. When the ligand (large pale rounds) binds to its binding site (eg, ACh on nicotinic receptors), the channel opens and allows ions to flow across the membrane.

14. Schematic representation of a coronal section of the neuronal a4b2 nAChR. The a4b2 nAChR results from the assembly of 2 a and 3 b subunits. The wall of the ionic pore is lined by the TMII segment of each subunit (second transmembrane domain). The star indicates the most frequent location of the mutation.