Bevezetés 2.

1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel Bevezetés 2.

3. Intracelluláris receptor jelátvitel Jel Extracelluláris tér Plazma membrán Citoplazma Receptor Chaperone fehérje Sejmag Intracelluláris tér

4. Intracelluláris receptorokhoz kötődő ligandok CH3 CH3 CH2OH O H3C CH3 C O C OH OH HO CH3 Retinsav I I NH2 O O CH HO O C CH2 Kortizol OH I I Tiroxin

5. Szteroidreceptor szupercsalád 553 Ösztrogén receptor 1 946 Progeszteron receptor 1 777 Glükokortikoid receptor 1 1 408 Tiroid hormon receptor 432 Retinolsav receptor 1 NH2 COOH Általános elsődleges szerkezet Variábilis régió (≈100-500 aminosav) DNS-kötő domén (≈68 aminosav) Ligand-kötődomén (≈225-285 aminosav) Aminosav egyezés 0% 42-94% 15-57%

6. Glükokortikoid receptor foszforiláció • GR foszforilációs helyek: • Thr171 – Glükogén szintáz kináz-3 (GSK-3) • Ser 224 és232 – Ciklin-dependenskinázok(CDK) • Ser246 – JNK • Thr547 – p38 - MAPK → GCR gátlás Ser 232 Thr 171 Ser 224 Ser 246 1 2 3 4 5 Thr 547

7. Genomikus és nem-genomikus GC hormon hatások Nem-genomikusGC hatások GenomikusGC hatások Glükokortikoid mGR Plazma membrán Citoplazma Specifikus mGR függő hatások Nem-specifikus GC hatások TF cGR Specifikus cGR függő hatások Transzmembrán ionáram Foszforilációs események Kálciumszint változások STAT NFkB TCR IL-2 IkB MAPK Transzaktiváció pGRE GRE nGRE Transzrepreszió Lassú Gyors Közepes

8. A hormonokat szerkezetük alapján három csoportba osztjuk • Peptidek: A legtöbb hormon ebbe a csoportba tartozik, a hormonokat a hipotalamusz, a hipofízis elülső és hátsó lebenye, a hasnyálmirigy és a mellékpajzsmirigy szekretálja • Aminok: Aminosavak- tirozin - származékai, a pajzsmirigy és a mellékvese velő szekretálja. A mellékvese velő hormonjait katekolaminoknak nevezzük. • Szteroidok: Neutrális lipidek, koleszterol származékok, petefészek és a here szekretálja. A szteroidok és a tiroid hormonok lipidoldékonyak (lipofilek).

9. Primer hormon-szekretáló mirigyek • Hipofízis: elülső lebenye GH-t szekretál, ami egy a fehérje szintézist és növekedést serkentő protein • Hipotalamusz • Tobozmirigy: melatonintszekretál, ami egy módosult aminosav, a hipotalamuszban termelődik, az alvási ciklust irányítja

10. További hormon-szekretáló mirigyek • Nemi szervek (gonádok): • Petefészek:androgének és progeszteronok • Here: androgének • Mellékvese: • A mellékvese velőepinefrint, norepinefrintszekretál, ezek a módosult aminosavak a „fight-or-flight” mechanizmusban játszanak szerepet, növelik a szívfrekvenciát, vért juttatnak az izmokba, növelik a vércukorszintet • A mellékvese kéreg glükokortikoidokat (kortizol)-szeteroidok-szekretál. Az izmokra, az immunrendszerre és egyéb szervekre hatva közvetíti a stressz választ, csökkenti a glükóz metabolizmust, növeli fehérjék és zsírok metabolizmusát, csökkenti a gyulladást és az immunválaszt. • Pajzsmirigy:kalcitonint (peptid) szekretál, ami a csontokra hat, stimulálja a csontképzést és csökkenti a vér kalcium szintjét; a mellékpajzsmirigy parathormont termel, amely növeli a vér kalciumszintjét • Hasnyálmirigy: inzulin, glukagon

11. További kémiai messengerek • Citokinek • Interferonok: proteinek, amik akkor termelődnek, ha a sejteket vírusfertőzés éri. A szomszédos sejtek antivirális fehérjetermelését serkentik. Ha egyszer aktiválódik, a fehérjék elpusztítják a vírust. • Prosztaglandinok zsírsavak, amik sokszor úgy viselkednek, mint a hormonok. Testünk legtöbb sejtje termeli őket és a szomszédos sejtekre hatnak. • Feromonok: olyankémiai jelek, amelyek inkább szervezetek, mint sejtek között közvetítenek jeleket. Az állatok feromonokat használnak a territóriumok kijelölésére, leendő társaik figyelmének felkeltésére és a kommunikációra. A feromonok szerepét a humán szexuális vonzódásban még nem bizonyították.

12. A citokinek általános jellemzői • Alacsony molekulasúlyú (10-40 kDa)glikoproteinek • Izolált sejtek szekretálják őketgénaktiváció eredményeként • Sejt-sejt interakciót közvetítenek: • Információ küldés • Az immunválasz szabályozása • Hatásmechanizmus jellemzői: • Tranziens génaktivációt követően termelődnek • Receptoron keresztül idéznek elő jelátvitelt • Nagy affinitás • Pikomoláris koncentráció • Általában helyileg hatnak

13. Környezetistimulusok mint jelforrások • Mikrobiális termékek:virálisnukleotidok, bakteriális lipopoliszaharidokTLR-t stimulálnak, a fehérje antigének T-és B-sejt receptort stimulálnak • Fizikai stimulus: a fényt érzékelő sejtek a szem retinájában találhatók, a szaganyagok az orr epitéliumának szagló receptoraihoz kötődnek, a keserű és édes ízek az ízérző receptorokat stimulálják az ízlelő bimbókban

14. Toll-like receptorok (TLRok) • Monomer, transzmembrán, nem-katalikus receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel. • Nevüket egy Drosophilában 1985-ben ChristianeNüsslein-Volhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan „furcsa” megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták „Dasist ja toll!”, ami azt jelenti: „Ez nagyszerű!”

15. TLR fajtái LPS kettősszálú RNS LBP TLR2 TLR4 MD2 CD14 MDA-5 RIG-1 TBK1 IKKe IPS1 MyD88 MyD88 TLR9 TLR7 TLR3 JAK2 PI3K mTOR MyD88 TRIF PKA TAK1 PKR MKK lkB p50 p65 p38 JNK