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Atualização no Tratamento

Atualização no Tratamento. Infecções Fúngicas Pulmonares. Miguel Aidé-UFF 2012. Anti-fúngicos. Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou 30% desde 2000 Atualmente, existem 15 agentes aprovados para uso clínico. Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215. AmBisome.

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  1. Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

  2. Anti-fúngicos • Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou 30% desde 2000 • Atualmente, existem 15 agentes aprovados para uso clínico Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215

  3. AmBisome Amphocil Abelcet Itraconazol Fluconazol Cetoconazol 5-fluorocitosina Anfotericina B Posaconazol Voriconazol Caspofungina DrogasparaTratamento de InfecçõesFúngicasSistêmicas 1950 1960 1970 1980 1990 2000

  4. Anti-fúngicos I-Polienos:Anfotericina B (AMB) e Nistatina Polienos ligação ao ergosterol da parede do fungo  rutura da permeabilidade por formação de poros  efluxo de K+ e moléculas intra-celulares  morte do fungo AMB : Ação pró-inflamatória  estímulo a imunidade inata AMB interação com TLR-2; CD14; liberação de citocinas, quimiocinas e outros Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215

  5. Anti-fúngicos AMB: resistência • Redução da biosíntese do ergosterol • Síntese de esteróis alternativos • redução da afinidade para AMB Resistência a AMB  Aspergillusterreus Scedosporiumapiospermum Scedosporiumprolificum Trichosporonspp Candidalusitaniae

  6. Anti-fúngicos AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória Formulações: Anfotericina B deoxicolato (AMB-D) - Fungizon Anfotericina B liposomal (L-AMB) - Ambisone Anfotericina B complexos lipídeos (ABLC) - Abelcet Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) – Amfotec;Amfocil  Baixa concentração no LCR < 5% da concentração do soro e no vítreo Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215

  7. Anti-fúngicos Indicação:FDA Aspergillus Cryptococcus Blastomyces Candida Histoplasma Zygomycoces Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  8. Resposta clínica em Leveduras  Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial AgentsVolume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35

  9. Resposta clínica em fungos filamentosos  Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial AgentsVolume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35

  10. Criptococos Histoplasma PBMicose Zigomiceto Pontos principais de deposição da ABLC Aspergillus

  11. Anti-fúngicos Indicação: Neutropenia + febre  L- AMB X voriconazole Walshet al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234 Aspergilose invasiva  segunda linha de tratamento Walshet al. ClinInfectDis 2008;46(3);327-360 Zicomicose demora na prescrição da AMB = 2 vezes mais risco de morte Chamiloset al. CID,2008

  12. Anti-fúngicos AMB + 5-Flucitosina meningite por cryptococcusspp. Saagetal.ClinInfecDis 2000;3094):710-780 AMB formação lipídica(L-AMB)  Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose Johsonetal.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109

  13. Anti-fúngicos AMB + 5-Flucitosina meningite por cryptococcusspp. Saagetal.ClinInfecDis 2000;3094):710-780 AMB formação lipídica(L-AMB)  Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose Johsonetal.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109 • Histoplasmose disseminada • Blastomicose moderada, grave e disseminada

  14. Novos Anti-fúngicos • AMB por via inalatória • AMB-D – não deve ser usada • L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos Indicações: prevenção de infecções fúngicas pulmonares em transplantados de pulmão e em recipientes de TMO Prevenção da Aspergilose invasiva(98,3%) em pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB / ABCL 2x/semana Borro et al. TransplantProc 2008;40(9):3090-3093 Rijnderset al. ClinInfectDis 2008;46(9):1401-1408

  15. Novos Anti-fúngicos • AMB por via inalatória • AMB-D – não deve ser usado • L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA? EurRespir J 2008;31(4):908-909 Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance treatment of ABPA EurRespir J 2012 39:1261-1263

  16. Novos Anti-fúngicos • AMB por via inalatória • AMB-D – não deve ser usado • L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos L-AMB manteve o paciente sem recidiva 6 meses após retirada do CO Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA? EurRespir J 2008;31(4):908-909 Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance treatment of ABPA EurRespir J 2012 39:1261-1263

  17. Novos Anti-fúngicos II-Triazólicos Ação na membrana do fungo por inibição do citocromoP450(CYP)-14--desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol ergosterol  lise e morte celular A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao estresse oxidativofagocítico. O Voriconazol induz a expressão dos TLR2, fator nuclear-kB e TNF- Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215

  18. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS Prolongamento do intervalo QTc Associação: cisaprida, quinidina, antibióticos  Teratogênico, embriotóxico, leite materno Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215

  19. Anti-fúngicos Fluconazol – triazólico mais receitado • Excelente biodisponibilidade • Sangue: 80% da dose ingerida • SNC: 70% da concentração do sangue • 60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada • Perfil de efeitos colaterais Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  20. Anti-fúngicos Fluconazol – triazólico mais receitado • Ativo contra Candidaspp, exceto: Candidakruzei, Candidaglabrata • Ativo para Cryptococcus e Coccidiodomyces • Não é ativo contra: Aspergillus, Fusarium, Pseudoallescheria, Zigomycetes Aumento da concentração dessas drogas: Fenitoina, warfarim, Rifabutina,Ciclosporina Nivel reduzido associado a Rifampicina Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215

  21. Anti-fúngicos Fluconazol - indicações • I- Candidíase de oro-faringe (OPC) • 100mg/dia por 7-14 dias • 750mg/ dose única Papas PG et al. ClinInfecDis,2004 II- Profilaxia em pacientes de alto risco para doença fúngica invasiva. 400mg/dia nos primeiros 75 dias pós-TMO Slavin MA et al. J InfectDis,1995

  22. Anti-fúngicos Fluconazol - indicações III- Criptococose - meningite Fluconazol 400mg  após indução com AMB + 5-Flucitosina Assintomáticos com cultura (+) de espécimes pulmonares devem ser observados atentamente ou tratamento com Fluconazol 200-400mg por 3-6 meses 2- Sintomáticos leve/moderado ►Fluconazol 200-400mg/dia 6-12 semanas Consenso em Criptococose. RevSocBrasMedTrop 2008; 41(5):524-544 CID 2000;30:710-718

  23. Anti-fúngicos Fluconazol - indicações IV - Coccidiodomicose: Meningite : 400-1200mg/dia  2g

  24. Anti-fúngicos Itraconazol • Cápsulas e suspensão com hidroxpropil-  ciclodextrin (HPCD) • Depende da acidez do estômago para absorção • Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose dividida • Dose única  estabilidade em 7-14 dias • Determinar concentração sérica: 2 -10g/ml • Metabolizado no fígado CYP450 3A4 hidroxitraconazol Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J RespCritCare Med. 2011;183:96-128

  25. Anti-fúngicos Itraconazol - indicações • 2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvagetherapy”(EUA) • Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada • Aspergilose bronco-pulmonar alérgica • Paracoccidiodomicose Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J RespCritCare Med. 2011;183:96-128

  26. Anti-fúngicos Itraconazol – efeitos colaterais • náuseas, vômitos <10% • hipertriglicidemia e hipocalemia • Aumento das enzimas hepáticas <5% • Rash e prurido < 3% • Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na dose de 400mg • ICC tem sido descrito •  K+, edema e hipertensão: aldosteronalike Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J RespCritCare Med. 2011;183:96-128 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  27. Anti-fúngicos Voriconazol – 2ª geração de triazólicos • Solúvel em água • Estrutura semelhante ao Fluconazol • Amplo espectro de ação, exceção do ZYGOMICETES • Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa • 3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias  EV no 1º dia • Evitar refeições com gordura Johnson LB. CID 2003;36(5):630-607 Limper AT et al. Am J RespCritCare Med. 2011;183:96-128

  28. Anti-fúngicos Voriconazol 6mg/Kg/ EV 2x dia no 1ª dia 4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento  40 Kg VO – 400mg 2x /dia 1º dia 200mg 2x/dia duração do tratamento  40Kg VO – metade da dose acima Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215

  29. Anti-fúngicos Voriconazol Crianças – hipermetabolismo 7mg/kg 2x dia EV ... com200mg 2x dia Disfunção hepática –  50% dose Disfunção renal – sem reajuste Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215

  30. Anti-fúngicos Voriconazol – efeitos colaterais • Visão anormal > 30% 30’ após infusão • Rash cutâneo • Aumento das transaminases (avaliar FH) • 5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia • Descendentes asiáticos -  CYP2C9 Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J RespCritCare Med. 2011;183:96-128 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  31. Anti-fúngicos Voriconazol – efeitos colaterais • Visão anormal > 30% 30’ após infusão • Rash cutâneo • Aumento das transaminases (avaliar FH) • 5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia • Descendentes asiáticos -  CYP2C9  Concentração sérica ≥ 2g/ml é considerada terapêutica Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J RespCritCare Med. 2011;183:96-128 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  32. Voriconazol – Indicações I- Aspergilose Invasiva  Voriconazolevs. Anfotericina B – Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008 ► taxa de resposta - 58,2% e 31,6% ►12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9% Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J RespCritCare Med. 2011;183:96-128 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  33. Voriconazol – Indicações II- Neutropenia e febre persistente Voriconazolevs. Anfotericina B lipossomal Walsh TJ NEJM,2002; CID,2008 III- Fusarium e Scedosporiumspp  63% de resposta Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215

  34. Anti-fúngicos Posaconazol – 2ª geração de triazólicos •  Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos • Supensão oral sabor cereja • 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva,  a biodisponibilidade em 98% e 220% • Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM) • Aspergillus ; Zigomycetes Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J RespCritCare Med. 2011;183:96-128 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  35. Anti-fúngicos Posaconazol – 2ª geração de triazólicos •  Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos • Supensão oral sabor cereja • 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva,  a biodisponibilidade em 98% e 220% • Necessita de monitorização terapêutica da droga(TDM) • Aspergillus ; Zigomycetes ; C. cruzei; A. terreus Nível de estabilidade após 7-10 dias de tratamento  Indicação primária para micose invasiva é prejudicada Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28 Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J RespCritCare Med. 2011;183:96-128

  36. Anti-fúngicos Posaconazol – Indicações I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA; TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO Ulman AJ. NEJM 2007 ;356(4):335-47 Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59 CID,2008 II- Salvagetherapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d Walsh TJ. ClicInfectDis 2007;44(1): 2-12

  37. Anti-fúngicos Posaconazol – efeitos colaterais Distúrbios gastrointestinais em 14% Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%) Cardiovasculares -  FE de VE, alongamento do intervalo QT e torsades de pointes Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59 Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Limper AT et al. Am J RespCritCare Med. 2011;183:96-128

  38. Anti-fúngicos Equinocandins • Caspofungin • Micafungin • Anidulafungin Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  39. Novos Anti-fúngicos Equinocandins • Infecções por Candidaspp e Aspergillusspp • Não é ativo para Zigomycetes e Criptococcusspp • Inibidor das enzimas 1,2--D glucan e 1,6--D glucansintetase  alteração da forma e rigidez da célula fúngica • Resistência é incomum • Formulação para uso EV • Não é encontrada em membrana de células dos animais Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  40. Novos Anti-fúngicos Equinocandins Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida Aumento da resistência dos trizólicos a Candida Atividade fungicida Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite favorável interação com outras drogas Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  41. Novos Anti-fúngicos Equinocandins – Infecções invasivas por Candida  Caspofungin- 70mg/dia  50mg/dia foi comparado com AMB-D – igual sobrevivência e sig.menos EC Moxa-Duarte J etal.NEJM 2002;347(25)2020-9  Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase III Menos EC graves ou saída do trabalho. Kuse ER et al. Lancet 2007;369(9572):1519-27 Caspofunginvs. Micafungin Papas PG et al. CID 2007;45(7):883-93 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28 Papas PG et al. CID 2009;48:503-35

  42. Novos Anti-fúngicos Anidulafungin • Anidulafunginvs. Fluconazol na candidíase invasiva •  Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa de mortalidade , sem superioridade estatística Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24):2472-82 Papas PG et al. CID 2009;48:503-35 FDA approved

  43. Novos Anti-fúngicos Anidulafungin Tratamento: Devemos levar em consideração a presença de resistência e gravidade da doença Tratamento primário das candidemias  Peritonite; Abscesso intestinal; Osteomielite, Endoardite Não penetra bem em LCR e vítreo (não monoterapia)  Especial atenção para Asperlilose invasiva Thompson et al. ClinChestMed 2009;30:203-215 Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

  44. Novos Anti-fúngicos Equinocandins • Todos são altamente efetivos : • Candidíase do orofaringe e do esôfago • Candidíase invasiva • Candidemia Arnold TM. ProcAmThorac Soc. 2010;7:222-28

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