Regulace beta-buňek Langerhansových ostrůvků a jejich genetické poruchy

1. Regulace beta-buňek Langerhansových ostrůvků a jejich genetické poruchy Jansová Lenka 3004 Březen 2007

2. Langerhansovy ostrůvky • Objeveny v roce 1869 Paulem Langerhansem • Endokrinní žláza roztroušená uvnitř tkáně exokrinního pankreatu • Pankreas dospělého člověka obsahuje asi 1 000 000 ostrůvků a každý z nich přibližně 3 000 endokrinních buněk

3. Stavba Langerhansových ostrůvků A-buňky - glukagon, proglukagon, glukagonu podobné peptidy (GLP- 1 a GLP- 2 ) B-buňky - proinsulin, insulin, C- peptid, amylin, GABA D-buňky - somatostatin, gastrin, vazoaktivní intestinální peptid (VIP) F-buňky - pankreatický polypeptid (PP)

4. Pankreas • Slinivka břišní. Od shora dolů: slinivka břišní, Langerhansův ostrůvek, beta-buňka.

5. Beta buňky Sekrece: • Proinsulin • Insulin • C-peptid • Amylin = ostrůvkový amyloid (IAPP) • GABA

6. Insulin Carbon - Red Oxygen - Green Nitrogen - Blue PROINSULIN Sulfur - Pink

7. Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu

8. Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin

9. Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin

10. Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin GK

11. Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin GK proteolýza proinsulinu

12. Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin Insulin + C- peptid GK proteolýza proinsulinu

13. Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin Insulin + C- peptid GK Sekreční granula proteolýza proinsulinu

14. Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin Insulin + C- peptid GK Sekreční granula proteolýza proinsulinu sekrece - exocytźa

15. Iniciátory Potenciátory Glukóza Gastrin Sekretin GIP GLP-1 Leucin a arginin Glukagon Cholecystokinin ACTH, TRH, GHRH Neurotransmitery parasympatiku: acetylcholin, VIP a GRP Stimulace sekrace

16. Stimulace sekrece Glukóza

17. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2

18. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza

19. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza glukóza-6-fosfát

20. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza ATP glukóza-6-fosfát

21. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K+ kanálu ATP glukóza-6-fosfát

22. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K+ kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace

23. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K+ kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca2+ kanálu

24. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K+ kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+

25. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K+ kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+

26. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K+ kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ Exocytóza sekrečních granul

27. Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K+ kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ Exocytóza sekrečních granul Otevření K+ kanálů

28. Inhibitory sekrece Neurotransmitery sympatiku: • Adrenalin, noradrenalin (alfa adrenergní receptory) • Galanin • Neuropeptid Y Další: • Somatostatin • Nízká hladina glukózy – registrace v CNS -aktivace sympatiku

29. Harmonogram sekrece insulinu Denní sekrece: 20-40 jednotek • Basální sekrece (asi polovina) • Stimulovaná sekrece - 2 fáze: 1.rychlá fáze - účinek hormonů GIP, GLP-1, cholecistokinin, (5 - 10 min) 2.prolongovaná fáze – potravinový podnět (2 – 3h)

30. Soutěžní otázka Jaké onemocnění vznikne genetickým defektem beta buňek LO? • Peptický vřed žaludku • Diabetes mellitus • Akromegalie

31. Soutěžní otázka Jaké onemocnění vznikne genetickým defektem beta buňek LO? • Peptický vřed žaludku • Diabetes mellitus • Akromegalie

32. Genetické defekty beta-buněk • Dosud známy mutace v 6 genech zodpovědných za poruchu funkce B-buněk pankreatických ostrůvků • Klinicky se manifestuje jako tzv. MODY typ diabetu • MODY= maturity onset diabetes of the young • Non-insulindependentní diabetes mellitus s časným začátkem a autosomálně dominantním typem dědičnosti

33. MODY 2 • Mutace v genu pro glukokinázu - dlouhé raménko 7. chromozomu • Glukokináza – enzym katalyzující fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát • Syntéza je stimulována insulinem a není inhibována hladinou G-6-P • Mutace – vznik enzymu se sníženou aktivitou • Enzym je zřejmě pankreatickým senzorem pro glukózu, jeho nižší aktivita omezí vnímavost B-buněk vůči hyperglykémii a snižuje insulinovou sekreci, což vede k trvalému nastavení glykémie na vyšší hodnotu • Klinika: od narození zvýšená hladina glykémie v pásmu 6 – 8 mmol/l, jinak bez symptomů • 12% MODY?

34. MODY 1 Mutace v genu HNF - 4 alfa • dlouhé raménko 20. chromozomu • transkripční faktor Pacienti s mutací mají zřejmě narušen intrauterinní vývoj B-buněk, který postnatálně vede k selhání jejich schopnosti regulovat glykémii Klinika: Manifestace mezi 10. a 30. rokem, nebývá obezita, většinou pozitivní rodinná anamnéza • asi u 5% s MODY

35. MODY 3 Mutace v genu HNF-1 alfa • Dlouhé raménko 12.chromozomu • Traskripční faktor Progresivní ztráta schopnosti B-buněk reagovat na stoupající glykémii zvýšenou sekrecí insulinu, zřejmě jako důsledek ovlivnění časných stádií embryonálního vývoje B buněk, způsobující jejich pozdější poruchu Klinika: po 10.roce klesá funkce B-buněk, manifestace okolo 25 let, polyurie, polydipsie, hyperglykémie (15-20 mmol/l) bez ketoacidózy, pacienti nebývají obézní • 1-2% lidí s DM

36. MODY 4 Mutace v genu IPF-1 • dlouhé raménko 13.chromozomu • transkripční faktor Mutace vede ke vzniku inaktivního proteinu s poruchou vazby DNA Klinika: průměrný věk při diagnóze je 35 let, pacienti mají projevy DM 2.typu bez insulinové rezistence • výskyt této mutace je vzácný

37. MODY 5 Mutace genu HNF- 1beta • 17 chromozom • transkripční faktor Klinika: hyperglykémie, obvykle nutná insulinová léčba • tato mutace u pacientů s MODY velmi vzácná

38. MODY 6 a MODY X MODY 6 • Mutace v genu Neuro D1 MODY X • Asi u 15 – 20% pacientů, kteří splňují klinická kritéria diabetu MODY, se nedaří nalézt mutaci ve známých genech • Tito pacienti bývají označováni jako MODY X • Předpokládá se mutace v dosud neznámých genech

39. Použitá literatura • Anděl M., Diabetes mellitus a další poruchy metabolismu, 1.vyd.-Praha: Galén, c2001 • Lebl, Průhová, Diferenciální diagnostika hyperglykémie u dětí a dospívajících, Pediatrie pro praxi 6/2005 • Silbernagl,Despopoulos, Atlas fyziologie člověka, 6.vydání, zcela přepracované a rozšířené, 3.vydání české, Praha 2004 • Trojan S. a kolektiv, Lékařská fyziologie, vydání čtvrté, přepracované a doplněné, Praha 2003 • Roztočil A., Diabetes v těhotenství, Moderní babictví 2, září 2003 • Nečas E. a spolupracovníci, Patologická fyziologie orgánových systémů 2, Karolinum, 2003