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遗传性疾病 Genetic Diseases

遗传性疾病 Genetic Diseases. 北京大学第一医院儿科 包新华. OMIM Statistics for December 28, 2004. 遗传性疾病概述. 新生儿出生缺陷约占活产婴儿的 0.8% ～ 2.1% 其中 70%-80% 为遗传因素所致 遗传性疾病 : 由于 遗传物质改变 所导致的疾病。. 遗传物质. 染色体 (46, XY/46, XX) chromosome DNA 双螺旋结构 基因组 human genome 30 亿个碱基对 , 组成约 3 万个结构基因. 线粒体 DNA

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遗传性疾病 Genetic Diseases

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Presentation Transcript

  1. 遗传性疾病Genetic Diseases 北京大学第一医院儿科 包新华

  2. OMIM Statistics for December 28, 2004

  3. 遗传性疾病概述 • 新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%～2.1% 其中70%-80%为遗传因素所致 • 遗传性疾病:由于遗传物质改变所导致的疾病。

  4. 遗传物质 染色体 (46, XY/46, XX) chromosome DNA双螺旋结构 基因组 human genome 30亿个碱基对, 组成约3万个结构基因 线粒体DNA Mitochondrial DNA 16569bp双链闭环结构 编码13种蛋白质（呼吸链复合物的亚单位），22种tRNA 2种rRNA

  5. 遗传性疾病分类 1、染色体病 chromosomal disorder 如: Down综合征 2、单基因病 monogenic diseases 如: 肝豆状核变性 3、多基因病 polygenic diseases 如: 神经管畸形 4、体细胞遗传病 somatogenic diseases 如： 癌症

  6. 遗传方式 • 染色体遗传 • 单基因遗传：常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性连锁显性遗传 性连锁隐性遗传 • 多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素 • 非典型遗传：性腺嵌合体 线粒体DNA突变 基因组印迹 等位基因扩张

  7. 染色体病 Chromosomal Disorders 由于先天性染色体数目或结构异常所导致的疾病。

  8. 染色体病的概况 • 染色体病约有120余种 • 染色体异常占早期自发性流产儿的50%，占死产婴0.8％,占新生儿死亡的0.6％，占新生活婴0.5～1％。

  9. 发生染色体病的危险因素 • 母亲受孕时年龄过大 • 放射线辐射 • 病毒感染 • 化学污染 • 遗传因素

  10. 染色体异常种类 • 数目异常 abnormalities of chromosome number 增多 如：Down Syndrome, 21-三体 减少 如：Turner Syndrome, 45, X0 发生机制： 染色体减数分裂或有丝分裂时不分离 而不能平均分配到2个子细胞。 • 结构异常 abnormalities of chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如： Cri-du-chat syndrome， 5p- Prader-Willi Syndrome, 15q11-13 发生机制： 染色体发生断裂

  11. 染色体病类型 • 常染色体病 (Autosomal chromosomal disease) 如：Down Syndrome, 21-三体 • 性染色体病 (Sex chromosomal disease) 如：Turner Syndrome, 45, X0

  12. 染色体病的特点 • 静止病程 • 多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等） • 3. 原因不明的智力运动障碍 • 4. 体格发育异常（矮小、巨大) • 青春期发育延迟 （原发性闭经） • 畸形或死胎家族史

  13. 染色体病实验室检查染色体核型分析 染色体病预防遗传咨询与产前诊断

  14. 21-三体综合征 ( Down Syndrome) • 又称唐氏综合征、先天愚型 • 常染色体数目异常：多了一条21号染色体 • 小儿染色体病中最常见的一种 • 活婴中的发生率为1/600-800 • 60%的患儿在胎儿早期即夭折流产

  15. 21-三体综合征的临床表现 • 特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻 • 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 • 廓畸形、小头… • 手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。 • 智力低下,IQ 35～70；体格发育迟缓，骨龄落后。 • 皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。 • 30％～40％伴先天性心脏病，20％消化道畸形。 • 免疫功能低下，易患各种感染。 • 白血病的发生率较正常小儿增高10-30倍。

  16. 21-三体综合征的诊断 • 染色体核型分析(karyotype analysis) • 21-三体型占 95%, 核型为 47 XX（或XY） +21 • 双亲细胞核型正常 • 易位型占 3%~4%,如：46XX, -14, +t (14q；21q) • 亲代中有14/21易位染色体携带者 • 嵌合型占 1%, 患者体内有正常和21-三体两种细 • 胞系, 如核型为46XX/47XX，+21 • 关键区：21q22.2-22.3，50～100个基因

  17. 21-三体综合征21三体型:47XY,+21

  18. 21-三体综合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q;21q）

  19. 21-三体综合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q;21q）

  20. 21-三体综合征的治疗 • 早期教育与训练 • 合理营养 • 合并症的治疗 • 如：先天性心脏病矫正术 • 抗感染

  21. 21-三体综合征的预后 • 1／3死于婴儿期，1／2患儿5岁前死亡，部分可以活到50～60岁 • 死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白血病 • 与Alzheimer病有关，30岁后出现老年痴呆

  22. 21-三体综合征的遗传咨询 • 父母核型正常，再发风险同普通人群 • 个别21三体女性有生育能力，子代发病50％ • D/G易位，55％为新生易位，45％由亲代平衡易位而来,如45XX,-14,-21,+t(14q;21q） • G／G易位大部分为新生易位，5％为遗传。

  23. 21-三体综合征的预防 • 父母核型检查 • 孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，后者升高，风险增加。 • 产前检查：羊水穿刺取羊水细胞／绒毛膜标本行核型分析

  24. 单基因病的遗传方式 • 孟德尔遗传 mendelian inheritance • 常染色体隐性遗传 autosomal recessive inheritance • 如: 苯丙酮尿症, 肝豆状核变性 • 常染色体显性遗传 autosomal dominant inheritance • 如: 家族性高胆固醇血症 • X-连锁隐性遗传 X-linked recessive inheritance • 如: Duchenne肌营养不良 • X-连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance • 如: 抗维生素D性佝偻病 • 非孟德尔遗传

  25. 苯丙酮尿症 Phenylketonuria, PKU 苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸（苯丙氨酸）代谢障碍，呈常染色体隐性遗传。

  26. PKU发病率 爱尔兰 1/4404 德国 1/6971 美国 1/10059 日本 1/73000 我国 1/16500

  27. PKU的分型 • 1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏— 经典型PKU, 占95%以上 • 　 苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏 • 2. 四氢生物蝶呤代谢异常 — 异型PKU，占1%~5% • 6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶 • 三磷酸鸟苷环化水解酶 • 蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶 • 二氢蝶啶还原酶

  28. 经典型PKU的遗传特点 • 常染色体隐性遗传，我国人群杂合子占1/60~1/30。 • 致病基因位于染色体12q22-24，由13个外显子组成。 • 已报告的基因突变达400余种，基因型与人种、民族、临床表现有一定的关系。 • 突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。

  29. 遗传代谢病的病因、发病机理 病因　　　基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常 生化改变 正常 A B C D E 异常 ABC D E F 发病机理 1 有害中间代谢产物蓄积（A、B）如：PKU–苯丙氨酸蓄积 2 旁路代谢物生成（F) 　　如：PKU–苯丙酮酸 3 生理活性物质缺乏（C、D、E) 如：PKU–多巴、肾上腺素

  30. 苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径 蛋白质色氨酸　　　　　　五羟色胺 四氢生物蝶呤３二氢生物喋呤 １ 苯丙氨酸酪氨酸　　　　　　3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟－四氢生物喋呤 苯丙酮酸２黑色素　　　　　　　多巴胺 苯乙酸四氢生物蝶呤３二氢生物喋呤甲状腺素　　去甲肾上腺素 苯乳酸6羟氧丙基四氢生物蝶呤　6乳酰生物蝶呤　　生物蝶呤（尿）肾上腺素 0－羟－苯乙酸６丙酮酰四氢生物蝶呤 ４ 二氢三磷酸新蝶呤 ５ 三磷酸鸟苷　　新蝶呤（尿） 1.苯丙氨酸羟化酶，２.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,３.二氢蝶啶还原酶,４.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鸟苷环化水解酶

  31. 经典型PKU的临床表现 蛋白质 苯丙氨酸羟化酶　　　　　　　　　四氢生物喋呤 苯丙氨酸 四氢生物蝶呤　　　　　　　　酪氨酸　　　　　　3,4二羟苯丙氨酸 苯丙酮酸黑色素多巴胺 苯乙酸甲状腺素去甲肾上腺素 苯乳酸肾上腺素 0－羟－苯乙酸 *皮肤白皙、头发黄 • *中度至极重度智力低下 • 近半数合并癫痫 • 精神行为异常: 烦躁、 • 易激惹、多动等 *尿液、体液常有鼠尿味

  32. 经典型PKU的临床表现 • 神经系统损害 • 智力损害（进行性）：生后3-6月出现，如不治疗将造成中度至极重度智力低下（mental retardation)； • 近半数合并癫痫(epilepsy)； • 精神行为异常: 烦躁、易激惹、多动等。 • 黑色素缺乏:皮肤白皙(fair skin) 、头发黄 • (blond hair) ，虹膜颜色浅 • 尿液、体液常有鼠尿味(mousy odor) • 易合并湿疹、呕吐、腹泻。

  33. 苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径 蛋白质色氨酸　　　　　　五羟色胺 四氢生物蝶呤３二氢生物喋呤 １ 苯丙氨酸酪氨酸　　　　　　3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟－四氢生物喋呤 苯丙酮酸２黑色素　　　　　　　　多巴胺 苯乙酸四氢生物蝶呤３二氢生物喋呤甲状腺素　　去甲肾上腺素 苯乳酸6羟氧丙基四氢生物蝶呤　6乳酰生物蝶呤　　生物蝶呤（尿）肾上腺素 0－羟－苯乙酸６丙酮酰四氢生物蝶呤 ４ 二氢三磷酸新蝶呤 ５ 三磷酸鸟苷新蝶呤（尿） 1.苯丙氨酸羟化酶，２.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,３.二氢蝶啶还原酶,４.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鸟苷环化水解酶

  34. 异型PKU(BH4代谢异常)的临床表现 • 与经典型PKU相似 • 竖头不稳，肌张力增高，流涎，吞咽困难，肌阵挛发作 • 虽经低苯丙氨酸饮食治疗，神经系统症状仍继续进展

  35. PKU的诊断 • 1、临床表现与体征 • Mental retardation • epilepsy • Fair skin, blond hair • Mousy odor

  36. 2、实验室检查 • 尿三氯化铁试验 • Guthrie试验：枯草杆菌生长抑制试验 • 血尿氨基酸、有机酸测定：血苯丙氨酸测定, 典型多在20 mg/dl以上(正常<2mg/dl) • 基因诊断 • 3、辅助检查: • 　　智力测验、EEG、头 颅CT、MRI

  37. 4.经典型PKU诊断标准 • 生后１周新生儿血清苯丙氨酸>1.2mmol/L (20mg/dl) • 尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高 • 口服苯丙氨酸100mg/kg后，血清酪氨酸不增高 • 生物喋呤正常

  38. PKU的鉴别诊断Deferential diagnosis for PKU 一、高苯丙氨酸血症 • 经典型PKU：苯丙氨酸羟化酶缺陷 • 持续性高苯丙氨酸血症：杂合子，酶活性降低，同工酶缺陷 • 一过性高苯丙氨酸血症：苯丙氨酸羟化酶成熟延迟，多见于早产儿 • 苯丙氨酸转氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸负荷后，血中酪氨酸不增加 • 异型PKU

  39. 苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径 蛋白质色氨酸　　　　　　五羟色胺 四氢生物蝶呤３二氢生物喋呤 １ 苯丙氨酸酪氨酸　　　　　　3,4二羟苯丙氨酸 ＊ 4a-羟－四氢生物喋呤 苯丙酮酸２黑色素　　　　　　　　多巴胺 苯乙酸四氢生物蝶呤３二氢生物喋呤甲状腺素　　去甲肾上腺素 苯乳酸6羟氧丙基四氢生物蝶呤　6乳酰生物蝶呤　　生物蝶呤（尿）肾上腺素 0－羟－苯乙酸６丙酮酰四氢生物蝶呤 ４ 二氢三磷酸新蝶呤 ５ 三磷酸鸟苷新蝶呤（尿） 1.苯丙氨酸羟化酶，２.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,３.二氢蝶啶还原酶,４.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鸟苷环化水解酶

  40. PKU的鉴别诊断 Deferential diagnosis for PKU 二、苯丙氨酸负荷试验 （phenylalanine loading test） 口服苯丙氨酸100mg/kg，1~4小时测定血苯丙氨酸 　　浓度。　 三、 BH4负荷试验（BH4 loading test） 口服BH420mg/kg(静脉2~10mg/kg)，1,2,4,8小时测定 　　血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后4~8小时进行尿蝶 　　呤谱分析 （urinary pterine analysis）。 经典型PKU和异型PKU，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。异型PKU（BH4缺乏者） BH4 负荷后４～８小时，血苯丙氨酸浓度正常，经典型PKU血苯丙氨酸浓度无明显下降。

  41. PKU的鉴别诊断 四、尿蝶呤谱分析 （urinary pterine analysis） 4a-羟－四氢生物喋呤 ２ 四氢生物蝶呤３二氢生物喋呤 7生物喋呤 6羟氧丙基四氢生物蝶呤 6乳酰生物蝶呤 生物蝶呤(尿) ６丙酮酰四氢生物蝶呤 ４ 二氢三磷酸新蝶呤 ５ 三磷酸鸟苷　新蝶呤（尿） 新蝶呤　生物喋呤　新蝶呤／生物喋呤 7生物喋呤 5 减低　　　减低　　　　　正常 4　增高　　　减低　　　　　增高　　　 3　正常　　　增高　　　　　减低 2　　　　　　　　　　　　　　　　　　　增高 ２.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,３.二氢蝶啶还原酶,４.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鸟苷环化水解酶

  42. PKU的鉴别诊断Deferential diagnosis for PKU 五、酶学分析 enzyme study 六、基因诊断 gene diagnosis

  43. PKU的治疗 Treatment for PKU • 一、低苯丙氨酸饮食(diet with low phenylalanine) • 苯丙氨酸限制在30~50mg/kg，维持血苯丙氨酸的浓度在0.12~0.6mmol/L(2~10mg/dl) • 母乳（苯丙氨酸含量相当于牛奶的1/3） • 低或无苯丙氨酸奶粉 • 不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉 • 天然低蛋白食品如：蔬菜、薯类（红薯、土豆）、水果 • 人工低蛋白食品：淀粉面、低蛋白点心 • 限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类

  44. PKU的治疗 Treatment for PKU 二、保证热量、维生素、矿物质、微量元素 三、定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，有计划的调整食谱 　　苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厌食、贫血、皮疹、腹泻、甚至死亡

  45. PKU的治疗 Treatment for PKU • 四、异型PKU： • 四氢生物喋呤小剂量降低苯丙氨酸浓度，大剂量（20~40mg/kg）通过血脑屏障，改善神经系统症状 • 左旋多巴 • 五羟色胺

  46. PKU的治疗Treatment for PKU 五、PKU治疗时间 　　生后早期开始治疗，至少到6岁，或青春期以后，最好终生治疗。

  47. PKU的预后Prognosis of PKU PKU的预后取决于治疗早晚和饮食控制情况 • 生后三个月内开始治疗者，智商平均可达100。 • 1岁以内治疗者，智商多在60 以上。 • 1岁后治疗者，智商多在60 以下。

  48. PKU的预防 • 一、新生儿筛查 • 生后72小时，充分哺乳后 • 足跟血（100微升），厚滤纸采集 • Guthrie 法：枯草杆菌生长抑制试验 • 我国筛查覆盖率10% • 北京、上海、广州筛查覆盖率95% • 二、遗传咨询与产前诊断 • 基因突变分析 • 遗传代谢病和新生儿筛查领域最成功、最经典的病种

  49. Maternal PKU • PKU女性妊娠期如不合理控制饮食，易发生流产、死胎、宫内发育异常。 • 其婴儿常有智力低下、小头畸形、先天性心脏病。 • PKU女性应在妊娠前半年直到分娩，使血苯丙氨酸浓度控制在2～6mg/dl。

  50. 肝豆状核变性 Hepatolenticular Degeneration (Wilson disease ) 　　常染色体隐性遗传性铜蓄积性疾病，发病率为1/5万。

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