ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Тренинг-семинар по вопросам качества, надлежащей производственной практики и биоэк

1. ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Тренинг-семинар по вопросам качества, надлежащей производственной практики и биоэквивалентности ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Планирование исследований биоэквивалентности Киев, 3 – 7 октября 2005 г.Dr. H. Potthast (h.potthast@bfarm.de)

2. Руководящие документы • ЕС “Замечания по руководству по проведению исследований по биодоступности и биоэквивалентности” CPMP/EWP/QWP/1401/98 and related guidances and documents (www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp ) • ФДА – Руководства для предприятий: “Исследования по биодоступности и биоэквивалентностидля пероральных препаратов” (октябрь 2000) • Канадское руководство для промышленности: “Проведение исследований и анализ исследований по биодоступности и биоэквивалентности – Часть A: Формулы пероральных доз, которые применяются для получения систематического эффекта.” (1992) • Другие соответствующие руководства и научные дискуссии

3. Определения • Биодоступность(Bioavailability– ВА) степень и скорость, с которыми лекарственная субстанция…становится доступной на системном уровнеорганизма(свойство препарата!) • Биоэквивалентность(Bioequivalence – ВЕ)эквивалент биодоступности в предусмотренных пределах приемлемости • Фармацевтическая эквивалентностьбиоэквивалентность • БиоэквивалентностьТерапевтическая эквивалентность

4. Определения • ♦ «Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны (фармацевтически альтернативны) И ПРИ ЭТОМ их биодоступность после приема в одинаковой молярной дозе совпадает в той степени, что их действие с точки зрения как эффективности, так и безопасности будет по существу одинаковым.» „Two medicinal products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent or pharmaceutical alternatives AND if their bioavailabilities after administration in the same molar dose are similar to such degree that their effects, with respect to both efficacy and safety, will be essentially the same.“ [section 2.4 of the EU guidance on BA and BE]  возможная замена для полной клиническокой/токсикологической документации

5. Определения • ♦ «Под генерическим лекарственным препаратом следует понимать лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, и чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности.» ♦ „A generic medicinal product shall mean a medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances and the same pharmaceutical form as the reference medicinal product, and whose bioequivalence with the reference medicinal product has been demonstrated by appropriate bioavailability studies.“ [new EU Directive 2004/27/EC: Art. 10.1]

6. Определения ♦….если фракции всосавшегося вещества одинаковы, человеческий организм всегда сделает с всосавшимся веществом одно и то же. …Это утверждение оправдано даже для болезненного состояния. [Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117]  Что препарат делает с субстанцией?

7. Цели исследований биоэквивалентности • Исследования БЭ • сравнение in vivo на добровольцах, которые служат моделью растворенияin vivo • «биологический контроль качества»  Сравнение характеристик препаратов с целью доказать терапевтическую эквивалентность

8. Выбор дизайна • Исследования с однократной дозой  обычно длялекарственных препаратов инновационной разработки (Innovator`s Research — IR) • Исследования с многократной дозой/исследования в стабильном состоянии • Обычно дляпрепаратов многоисточниковой разработки (Multisource Research — MR) в качестве дополнения к исследованию с однократной дозой • Фармакокинетические параметры, зависимые от времени/дозы (в основном для исследований ВА) • Возможные аналитические проблемы • Вопросы вариабельности

9. Протокол исследования

10. Протокол исследования • «Документ, описывающий цель (цели), дизайн, методологию, статистические выкладки и организацию испытания. Обычно в нем даются предпосылки и обоснования для испытания …» • „A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical consideration and organisation of a trial. It usually gives the background and rationale of the trial …“ Ref.: ICH GCP Guidance

11. Протокол исследования Общая информация/титульная страница • Заглавие • Номер протокола • Номер/дата документа • Сведения о спонсоре • ФИО, адрес, телефон • Наблюдатель/Медицинский работник • Сведения об исследователе • Руководитель исследования, врач • Другие подробности (лаборатория/институт)  Четко очерченный круг обязанностей, за выполнение которых налагается ответственность!

12. Этические соображения Определение этического комитета — IEC / IRB: ICH • Независимое сообщество врачей, научных и других работников. • Обязанность — обеспечивать защиту прав, безопасность и благополучие людей, принимающих участие в испытаниях, с помощью, • среди прочего, проверки, одобрения и обеспечения последующего контроля за соблюдением протокола и дополнений к нему, а также используемых методов и материалов — для получения и документального подтверждения информированного согласия субъекта на участие в испытаниях. • Независимая оценка соотношения «риск/польза»

13. Этические соображения Сводные требованияICH GCP • Не менее 5 членов • Ходя бы один член, в чью первичную зону интересов не входит научная сфера • Ходя бы один член, независимый от базы исследования • У членов не должно быть конфликта интересов Заниматься вопросами испытаний должны только те члены, которые не зависят от исследователя и спонсора

14. Этические соображения Дополнительные требованияФДА СШАк составунаучно-исследовательской базы: • Другой базис (возраст, пол, культура, квалификация) • Не допускается полностью однополый состав субъектов • Могут привлекаться отдельные специалисты, но без права голоса

15. Этические соображения Требуемые документы • Протокол (подписанный, по крайней мере, руководителем исследования) • Лист информации для пациента/Документальная форма согласия • Проспект исследователя • Процедура набора субъектов (например, реклама)

16. Этические соображения Разрешительное уведомление для исследователя • Своевременно полученное письменное разрешение • Идентификационные признаки исследования (название, номер протокола, вариант, исследователь, база) • Указание всех исследуемых параметров • Дата и время проверки • Решения относительно испытания/исследования • Причины изменений и отказов Минимальная информация по требованиям ICH-GCP: • Дата заседания • Проверенные документы (оригиналы и даты) • Список членов

17. Этические соображения Разработка протокола Определения и обязанности • Организация, помещения, персонал и QMS • Клиническая фаза • Биоаналитическая фаза • Статистика и отчет • Архивация

18. Разработка протокола Лекарственная субстанция / Лекарственный препарат Знание тонкостей, например: • фармакокинетика(t1/2,пик концентрации, метаболизм…) • Серьезные побочные эффекты(приемлемостьдля здоровых добровольцев?) • Выполнение ориентировочных расчетов измерительного периода и/или периода вымывания practicability of roughly anticipated measurement period and/or wash-out period (возможно ли проведение перекрестного исследования?) • Суть доступных биоаналитических методов? • Измеримые значения концентрации в плазме(необходимость приемa более чем в одной лекарственной форме (дозе)?)

19. Разработка протокола Лекарственные препараты • Доступность • Сертификат • Состав • Растворение in vitro • Приготовление исследуемых препаратов для каждого добровольца согласно нормам GMP • Часто возникает необходимость в подробных сведениях о препарате (напр. маркировка)

20. Испытуемые в исследовании • Отбор испытуемых • Данные добровольца;курильщик, вегетарианец, фенотипирование…. • Медицинское подтверждение удовлетворительного состояния здоровья добровольца (ЭКГ, клинический анализ крови, уровень АД…) • Количество добровольцев с учетом вариабельности; не менее 12(EU: здоровые, 18-55 лет; FDA: обоих полов > 18 лет) • Рандомизация цель: минимизировать межиндивидуальную вариабельность чтобы обнаружить различия между препаратами!

21. Испытуемые в исследовании • Отбор испытуемых • Безопасная контрацепция у женщин (ловушка: исключена ли возможность взаимодействия контрацептива с исследуемым лекарственным средством?) • Фенотипирование добровольцев (ловушка: возможны побочные реакции у «слабых метаболизаторов», приводящие к выбыванию из исследования; ограничение/ обоснование вариабельности)

22. Испытуемые в исследовании • Отбор испытуемых • Участие здоровых добровольцев (“модель in vivo”) • Обоснованные критерии включения и исключения (протокол и подрядчики по выполнению исследований) • Всеохватывающая устная и письменная информация • Страхование добровольцев • Возмещение стоимости лекарств

23. Испытуемые в исследовании • Количество испытуемых • Требуемый размер выборки зависит от вариабельности, изученной по данным соответствующей литературы, либо в ходе пилотных исследований • “низкая” вариабельность: ~ 12 – 20 добровольцев • “высокая” вариабельность: ~ 24 – 26 добровольцев

24. Испытуемые в исследовании • Количество испытуемых - 2 • Требуемый размер выборки основан на предполагаемом значении разницы между испытуемым и референтным препаратами • Для расчета размеров выборки см. данные литературы (e. g. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529; Stat Med 18 (1999) 93 …) • Учитывать возможность выхода

25. Испытуемые в исследовании • Отсев испытуемых • Испытуемый должен придерживаться требований исследования, НО … • каждый из них в любой момент волен прерваться • определение “выбывания” в протоколе (причины, политика возмещения стоимости, обработка данных, завершение…) • Сопутствующее лечение • Отчет

26. Дизайн исследования • Перекрестный дизайн «латинский квадрат» / сбалансированный / рандомизированный • Межиндивидуальное сравнение! • Дизайн с параллельными группами • Воспроизводимый дизайн

27. Стандартизация • Процедура приема лекарственного средства • Время приема (после приема пищи или натощак) • Объем жидкости для запивания • Контролируемость приема • ловушка: например, гранулы, суспензии, жидкие лекарственные формы e.g. granules, suspensions liquid formulations! (требуется манипуляционный листок)

28. Стандартизация Стандартизация приема пищи и жидкости(время, рацион, количество) • Сухой закон • Ограничение поступления ксантинов(кофе*, кока, шоколад, жевательная резинка, грейпфрут) • Стандартизация режима • Ограничение физической активности … *ловушка: возможен отзыв из-за головной боли

29. Стандартизация • После приема пищи • Ограничение субъектов в еде за 10 часов до приема ЛС • Последний прием пищи ~ за 10 часов до приема ЛС • Не есть и не пить ~ за2часа до приема ЛС • Прием ЛС ~ запить 150-200 ml жидкости, не содержащей ксантинов • Легкий стандартизированный перекус ~ через 4 часа после приема ЛС

30. Стандартизация • Натощак • Установленное время приема ЛС и употребления пищи (напр.прием ЛС за 30 мин перед, непосредственно перед или после стандартизированного приема пищи) • Жирная пища может привести к получению «наихудших результатов»

31. Исследуемые образцы • Отбор проб • Количество проб • Каждая временная точка отбора(Cmax!) • Длительность отбора проб(AUC экстраполирована max. 20 %) • Фаза вымывания (3 – 4 период полувыведения лекарств из организма) необходимо знать основную фармакокинетику отдельных лекарственных субстанций! цель: охарактеризовать«вхождение лекарственного средства»! (см.напр. sect. 3.1 of the EU guidance 1401/98)

32. Исследуемые образцы • Количество проб • Достаточное, чтобы “описать” не менее 80 % общей AUC • обычно ~12 – 18 проб

33. Исследуемые образцы • Временные точки отбора проб • 3 – 4 to для описания “вхождения” ЛС • 3 точки отбора пробвокругпика концентрации • 3 – 4 to для описания элиминации  Минимум!

34. Исследуемые образцы • Стадия вымывания • Достаточной продолжительности для устранения остаточной концентрации • Имеет прямое отношение к пределам количественного анализа • Учитывать уровень метаболизма

36. Отбор проб • Медицинское оборудование для забора крови(рассмотреть биоаналитический метод ) • Изготовление плазмы или сыворотки • охлаждение • центрифугирование • разделение • маркировка • замораживание • транспортировка…

37. Биоаналитические методы • В протоколе должны указываться • Биоаналитический метод/ обнаружение • Пределы количественного анализа(1/10 предполагаемого пика концентрации должна быть измерима) • Коцепция валидации • Учитываются ли метаболиты

38. Расчеты • В протоколе должны указываться (среди прочего) • Трансформация биоаналитических данных в биостатистические расчеты • Ремонт выборки • Числовые операции

39. Расчеты В протоколе должны указываться (среди прочего): • Процедуры/методы расчетов • Первичные характеристики • Возможные объяснения различий между препаратами • Пределы приемлемости (допустимости)

40. Неблагоприятные события • Определениеи трактовка/информация • Оценка серьезности • Оценка связи с исследуемыми ЛС • Лечение(ловушка: сопутствующий прием ЛС должен быть a priori учтен на предмет возможных аналитических отклонений)

41. ?ЕЩЕ ВОПРОСЫ?