第一节 脂肪在体内的消化吸收和转运 第二节 脂肪的分解代谢 第三节 脂肪的合成 第四节 磷酯的代谢 第五节 胆固醇的代谢

1. 第九章        脂类代谢 第一节 脂肪在体内的消化吸收和转运 第二节 脂肪的分解代谢 第三节 脂肪的合成 第四节 磷酯的代谢 第五节 胆固醇的代谢

2. 第一节 脂肪在体内的消化吸收和转运 脂类的种类

3. O O O —O—C—R1 —O—C—R3 —O—C—R2 CH2 CH CH2 酰基甘油酯

4. 几种糖脂和硫酯 2,3-双酰基-1--D-葡萄糖-D-甘油 6-亚硫酸-6-脱氧--葡萄糖甘油二酯(硫酯) 2,3-双酰基-1-(-D-半乳糖基-1，6- -D-半乳糖基）-D-甘油

5. 脂类的消化吸收和运转 一、脂类的消化和吸收 1、脂类的消化 脂肪的消化和吸收主要在小肠中进行。另外，肝脏还产生磷脂酰胆碱，它的亲水和疏水基分居于分子的两端，也有助于脂肪的消化。 胃产生胃脂肪酶，它在胃的低pH环境中是稳定，有活性的。脂肪的消化实际开始于胃中的胃脂肪酶，彻底的消化是在小肠中的胰脂肪酶完成。胰脂肪酶消化三脂酰甘油，使它转化为2-单酰甘油和脂肪酸。辅脂肪酶是一个小的蛋白质，相对分子质量为12 000，它产生于胰脏，是胰脂肪酶活性所必需的。还含有酯酶，它作用于单酰甘油，胆固醇酯和VA的酯。另外，胰脏还分泌磷脂酶，它催化磷脂的2-酰基的水解。 胰脂肪酶对三酰甘油催化的作用位点在1-和3-位，随之形成1,2-二酰甘油和2-单酰甘油，与此同时得到脂肪酸的Na+和K+盐。辅脂肪酶与脂肪酶形成1:1的复合物，可以抑制脂肪酶在界面的变性，并把它固定到脂质-水界面上。 　　脂质中的磷脂可被磷脂酶A2催化降解，水解发生在C(2)处，产生脂肪酸和相应的溶血磷脂。

6. 2、脂类的吸收 脂肪经消化后的产物脂肪酸和2-单酰甘油由小肠上皮粘膜细胞吸收后又经粘膜细胞转化为三脂酰甘油，后者和蛋白质一起包装成乳糜微粒（血尘），释放到血液，又通过淋巴系统运送到各种组织． 在脂肪组织和骨骼肌毛细血管中在脂蛋白脂肪酶的作用下，乳糜微粒的组分三脂酰甘油被水解为游离脂肪酸和甘油。产生的游离脂肪酸被这些组织吸收，同时甘油被运送到肝和肾脏，在这里经甘油激酶和甘油-3-磷酸脱氢酶作用，转化为糖酵解的中间产物二羟基丙酮磷酸．当三酰甘油被逐渐水解后，乳糜颗粒收缩成富含胆固醇的乳糜颗粒残留物，该残留物脱离毛细血管重新进入循环系统被肝脏吸收． 　　储存在脂肪组织内的三脂酰甘油的转移包含有以下内容：在激素敏感的三脂酰甘油脂肪酶的作用下，被水解为甘油和游离脂肪酸．被释放的游离脂肪酸进入血液，并与清蛋白结合．

7. 二、脂类的转运和脂蛋白的作用 乳麋微粒（CM） 极低密度脂蛋白VLDL 脂蛋白的种类 低密度脂蛋白LDL 高密度脂蛋白HDL

8. 第二节 脂肪的分解代谢 一、脂肪动员及脂肪的降解 贮存于脂肪细胞中的甘油三酯在激素敏感脂肪酶（hormone sensitive tri-glyceride lipase, HSL）的催化下水解并释放出脂肪酸，供给全身各组织细胞摄取利用的过程称为脂肪动员。 激素敏感脂肪酶（HSL）是脂肪动员的关键酶。主要受共价修饰调节。

9. 受体 修饰受体 腺苷酸环化酶 （有活性） 腺苷酸环化酶（无活性） ATP cAMP 蛋白质激酶（无活性） 蛋白质激酶（有活性） 激素敏感性脂酶（无活性） 激素对脂代谢的调节 （第一信使） 脂肪动员激素 （肾上腺素、生长激素等） （第二信使） 激素敏感性脂酶 （有活性） 甘油三脂 脂肪酸+甘油

10. 脂肪动员的基本过程 脂肪动员的结果是生成三分子的自由脂肪酸（free fatty acid,FFA）和一分子的甘油。甘油可在血液循环中自由转运，而脂肪酸进入血液循环后须与清蛋白结合成为复合体再转运。 脂肪动员生成的甘油主要转运至肝脏再磷酸化为3-磷酸甘油后进行代谢。

11. 二、甘油（代谢） 脂肪动员的结果是生成三分子的自由脂肪酸（free fatty　acid, FFA）和一分子的甘油。甘油可在血液循环中自由转运，而脂肪酸进入血液循环后须与清蛋白结合成为复合体再转运。 脂肪动员生成的甘油主要转运至肝脏再磷酸化为3-磷酸甘油后进行代谢。磷酸二羟丙酮是联系甘油代谢和糖代谢的关键物质。 甘油激酶 磷酸甘油脱氢酶 异构酶 甘 油 的 转 化 磷酸酶 （实线为甘油的分解，虚线为甘油的合成)

12. 三、脂 肪 酸 的 分 解 代 谢 CH3-(CH2)n -CH2 -CH2 -COOH    1、饱和脂肪酸的氧化分解途径 β-氧化作用 α-氧化作用 ω-氧化作用 2、不饱和脂肪酸的氧化 3、奇数碳链脂肪酸的氧化

13. (一)、饱和偶数碳脂肪酸的β-氧化过程 • β-氧化概念 ： 在一系列酶的作用下,脂肪酸的α,β碳原子上 脱氢氧化并断裂,生成一分子乙酰CoA和少二个碳原子 的脂酰CoA的过程,通过上述氧化方式不断进行,脂肪酸 最后被完全氧化生成乙酰CoA。

14. 试验证据 1904年F.Knoop根据用苯环标记脂肪酸饲喂狗的实验结果， 推导出了β-氧化学说。

15. 1.脂肪酸的活化（细胞质中） • 脂酰CoA合成酶 RCH2CH2COOH + HSCoA == RCH2CH2COSCoA ATPAMP+PPi

16. 脂酰-CoA合成酶实际是一个家族，至少有三种：其一激活乙酸和丙酸生成相应的乙酰-CoA和丙酰-CoA；其二C4-C11；其三C10-C20，这些酶或与内质网(endoplasmic reticulum, SER)，或与线粒体外膜相联（前两种酶存在于线粒体外膜中，第三种合成酶则与微粒体联系在一起）． 同位素示踪研究表明，此反应经过一个脂酰腺苷酸混合酐的中间体，它被CoA的巯基进攻，形成了硫酯的产物．正是由于18O标记了两个产物脂酰-CoA和AMP，证明了这个中间体的存在． 脂酰-CoA是高能化合物，水解成脂肪酸和CoA时，放出大量的热（△Go≈-31kJ/mol）；若把脂肪酸直接和CoA相联，需吸收热量，但当把脂酰-CoA的形成与ATP的水解相偶联，则脂酰-CoA的形成便成为释放能量的过程．ATP的分解分两步．以软脂酸为例，第一步，ATP提供腺苷一磷酸，从而形成软脂酰腺苷酸，并释放出PPi，它立即被无机焦磷酸酶水解，第二步，活化了的脂酰基即转移到CoA上，形成脂酰-CoA． 以上全部反应，其一是ATP的放能，释放出AMP和PPi（△Go≈-32.5kJ/mol），其二是形成脂酰-CoA的吸能反应(△Go≈31.5kJ/mol)．在细胞内，全部反应完成的驱动力是产物焦磷酸发生的高度放能的水解(exergonic hydrolysis)，这是由广泛存在的无机焦磷酸酶（inorganic pyrophosphatase）的催化实现的．

18. 进入线粒体： 在线粒体外生成的脂酰CoA需进入线粒体基质才能被氧化分解，此过程必须要由肉碱（肉毒碱）携带，借助于两种肉碱脂肪酰转移酶（酶Ⅰ和酶Ⅱ）催化的移换反应才能完成。其中肉碱脂肪酰转移酶Ⅰ是脂肪酸β-氧化的关键酶。肉毒碱：HOOC-CH2-CH(OH)-CH2-N+-(CH3)3 脂酰CoA进入线粒体的过程分四步： ①.细胞溶胶中的脂酰CoA转移到肉碱上，释放CoA到细胞溶胶； ②.经传送系统，上述产物脂酰-肉碱进入线粒体基质； ③.在这里，脂酰基转移到来自线粒体的CoA分子上； ④.同时释放的肉碱又回到细胞溶胶中。

19. β-氧化 ATP CoASH N+(CH3)3 CH2 HO-CH2 COO- AMP+PPi O R-C-S-CoA O R-C-S-CoA 肉毒碱 酯酰肉毒碱 酯酰肉毒碱 N+(CH3)3 CH2 -O-CH2 COO- O R-C 酯酰CoA进入线粒体基质示意图 O R-C-OH 外侧 内侧 肉毒碱 载体 CoASH CoASH 线粒体内膜

20. O CH3C~SCoA O R-C~ScoA || || + Ｏ R-CH2 -CH2C-SCoA || 2.β-氧化的生化历程 Ｏ R-CH=CH-C-SCoA a、脱氢 || b、水化 OH O R-CH-CH2C~SCoA c、再脱氢 O O R-C-CH2C~SCoA d、硫解

21. β-氧化化学历程(1)脱氢（以下反应在线粒体中）β-氧化化学历程(1)脱氢（以下反应在线粒体中） H O 脂酰CoA脱氢酶│‖ RCH2CH2COSCoA RC=C-C-SCoA │ FAD H • FADH2 • △2-反式烯脂酰CoA

22. 脱氢：脂酰CoA的羧基邻位（β-位）被脂酰CoA 脱氢酶（acyl-CoA dehydrogenase）脱下两个 氢原子，转化为反式-△2-烯酰-CoA（trans-△2- enonyl CoA），同时产生一个FADH2．根据线 粒体基质中脂酰CoA碳氢链的不同长度，有三种各 自的特异酶，分别催化C4-C6，C6-C14，C6-C18， 它们均以FAD为辅基．

23. (2).水化 H O HOH O │‖ 烯脂酰CoA水化酶 │ │ ‖ RC=C-C-SCoA RC – C – C - SCoA │ │ │ H H2O H H L-(+)β-羟脂酰CoA

24. 水化：在烯酰-CoA水合酶(enoyl CoA hydratase） 的作用下，反式-△2-烯酰-CoA加水生成L-3-羟脂 酰-CoA．该酶专一性甚强，仅能使顺式或反式 △2-不饱和脂酰辅酶A水化；催化反式时得到的产 物为L-β-羟脂酰辅酶A，催化顺式时得到的产物为 D-β-羟脂酰辅酶A。

25. 再脱氢：L-3-羟脂酰-CoA在L-3-羟脂酰-CoA脱氢酶（L-3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase）的作用下，转化为3-酮脂酰-CoA，并产生一个NADH． (3).再脱氢 HO H O O O │ │ ‖ 羟脂酰CoA脱氢酶‖ ‖ RC – C – C – SCoA RCCH 2C - SCoA │ │ H H NAD+NADH+H+ β-酮脂酰CoA

26. (4).硫解 O O O O ‖ ‖β-酮脂酰CoA硫解酶 ‖ ‖ RCCH2CSCoA RCSCoA + CH3CSCoA HSCoA (脂酰CoA)

27. 在β-酮硫解酶（β-keto-thiolase）催化下，3-酮脂酰-CoA受第二个CoA的作用，发生硫解（thiolysis），断裂为乙酰-CoA和一个缩短了两个碳原子单元的脂酰CoA. 硫解酶反应的第一步：使底物β-酮脂酰-CoA形成硫酯键；第二步：碳-碳键断裂，形成乙酰-CoA的负碳离子中间体。这步反应类型为克莱森酯解（Claisen ester cleavage), 即克莱森缩合的逆反应。反应的第三步：在酶的作用下，酶持有的羧基对上述中间体提供质子，形成了乙酰-CoA及酶-硫酯中间体。最后一步：在CoAS-H的作用下形成脂酰-CoA。 以上反应形成脂肪酸降解的一个循环（round），其结果是脂肪酸以乙酰-CoA形式自羧基端脱下两个碳原子单元；缩短了的脂肪酸以脂酰CoA形式残留，进入下一轮的β-氧化．

28. β-氧化的反应过程小结

29. FAD 呼吸链 H20 FADH2 H2O NAD + 呼吸链 H20 NADH CoASH ATP 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA TCA RCH2CH2CO-SCoA 脂肪酸的彻底氧化 脂酰CoA 脱氢酶 RCH=CH-CO-SCoA β-烯脂酰CoA 水化酶 RCHOHCH2CO~ScoA β-羟脂酰CoA 脱氢酶 RCOCH2CO-SCoA β-酮酯酰CoA 硫解酶 CH3CO~SCoA 脂酰CoA 乙酰CoA + R-CO~ScoA 乙酰CoA

30. 3）β-氧化的产物为CH3CO-SCoA，除可氧化供能外，还可作为合成脂肪、糖和某些氨基酸的原料。3）β-氧化的产物为CH3CO-SCoA，除可氧化供能外，还可作为合成脂肪、糖和某些氨基酸的原料。 乙酰CoA→脂肪酸 ↓乙醛酸循环(植、微) 琥珀酸 ↓ OAA→PEP →糖(糖异生) ↓ Asp 关于β-氧化的几个问题 1）β-氧化的细胞定位：线粒体 2）脂酰CoA经线粒体膜外至膜内的转运：肉毒碱（carnitine）的作用

31. 4）β-氧化的能量平衡（CH3CO-SCoA氧化供能）计算1摩尔软脂酸C15H31COOH经β-氧化生成ATP的摩尔数4）β-氧化的能量平衡（CH3CO-SCoA氧化供能）计算1摩尔软脂酸C15H31COOH经β-氧化生成ATP的摩尔数 活化 C15H31COOH → C15H31COSCoA -2ATP C15H31COSCoA需经过7次β-氧化，生成8个CH3COSCoA

32. C15H31COSCoA形成： -2ATP β-氧化阶段： 7（NADH+H+）× 3 = 21ATP 7 FADH2 × 2 = 14ATP 8个CH3COSCoA→TCA 8 ×3（NADH+H+）×3 =72ATP 8 × FADH2 × 2 =16ATP 12 ×8 8次底物水平磷酸化 8ATP =96 129ATP

33. (二)α-氧化（植物种子和叶子中） • RCH2COOH→RCHOHCOOH→RCOOH+CO2 　　　这种特殊类型的氧化系统，首先发现于植物种子和叶子组织 中，也在脑和肝细胞中发现．在这个系统中，仅游离脂肪酸能作为 底物，而且直接涉及到分子氧，它降解的第一步是由另一个线粒体 酶来催化的的，即脂肪酸α-羟化酶，产物既可以是D-α-羟基脂肪 酸，也可以是少一个碳原子的脂肪酸．这个机制说明自然界存在 α-羟基脂肪酸和奇数碳原子脂肪酸.

34. 脂肪酸的α-氧化作用 O2 过氧化 RCH(OOH)COOH H2O CO2 RCHO NAD + NADH +H+ 脂肪酸氧化作用发生在α-碳原子上，分解出CO2，生成比原来少一个碳原子的脂肪酸，这种氧化作用称为α-氧化作用。 RCH2COOH O2 羟化 RCH(OH)COOH NAD + NADH +H+ RCOCOOH RCOOH CO2

35. 关于α-氧化作用机理问题，有人认为，在有H2O2存在下，经脂肪酸过氧关于α-氧化作用机理问题，有人认为，在有H2O2存在下，经脂肪酸过氧 化物酶催化，形成D-α-羟基脂肪酸，它可氧化成醛类，进而为以NADH+为辅 酶的，专一的醛脱氢酶氧化成酸．

36. (三)ω-氧化（动物，12个碳以上） CH3（CH2）9COOH→HOOC（CH2）9COOH →两边β-氧化 对于十二碳以下的脂肪酸，Verkade等人发现，是 在远离羧基的末段碳上（称为ω碳原子）发生氧化，形成 α,ω二羧酸，故把这种作用称为ω-氧化．Verkade等人 将制备的辛酸，壬酸和十一碳酸的三酰甘油酯给食动物， 收集并检验尿中的脂肪酸降解产物，发现十一碳酸能产生 C11，C9和C7的二碳酸。

37. CH3(CH2)n COO- O2 混合功能氧化酶 NADPH+H+ NAPD + HOCH2(CH2)n COO- NAD(P) + 醇酸脱氢酶 NAD(P)H+H+ OHC(CH2)n COO- NAD(P) + 醛酸脱氢酶 NAD(P)H+H+ -OOC(CH2)n COO- 脂肪酸的ω氧化作用 脂肪酸的ω-氧化指脂肪酸的末端甲基（ω-端）经氧化转变成羟基，继而再氧化成羧基，从而形成α，ω-二羧酸的过程。

38. 目前已从油浸土壤中分离出许 多种需氧细菌，它们能迅速降解 烃或脂肪酸成水溶性产物，这种 反应起始步骤本质上即是ω-氧 化．如溢出到海洋表面的大量石 油，可经浮游细菌氧化，把烃转 变为脂肪酸，据估计，其氧化作 用速率可达0.5克/天/平方米．

39. 在ω-氧化中，细菌以rubridoxin（特异的非正铁血红素铁蛋白）为中间电子传递体，动物以细胞色素P450为中间电子传递体．两个系统均涉及羟化作用，产物为RCH2OH,它被醇脱氢酶氧化成醛，继而被脱氢酶氧化成对于十二碳以下的羧酸．

40. (四).不饱和脂肪酸的氧化 • 需要两种附加的酶，即： • 异构酶（顺、反异构酶） • 还原酶（2,4-二烯脂酰还原酶）来解决这两个特殊问题。

41. 1.油脂酰CoA的氧化

42. 2. 十八碳二烯脂酰CoA的氧化 原推测的反应过程：

43. 现认为的反应过程：

45. 不饱和脂肪酸的氧化产生的ATP数目比同碳数的饱和脂肪酸产生的ATP数目少。不饱和脂肪酸的氧化产生的ATP数目比同碳数的饱和脂肪酸产生的ATP数目少。 每多一个双键，β-氧化就少一步以FAD为辅酶的脱氢反应，少产生2个ATP。 所以亚油酸C18比同碳原子数饱和脂肪酸硬脂酸C18少生成4个ATP。

46. (五). 奇数碳脂肪酸的β-氧化 奇数碳脂肪酸的β-氧化 • →琥珀酰CoA→TCA 脂肪酸→丙酰CoA （奇数碳 ） →β-羟丙酸→乙酰CoA

47. 大多数哺乳动物组织中奇数碳脂肪酸是罕见的，但在反刍动物中，如牛、羊中，奇数碳脂肪酸提供的能量占它们所需能量的25%．具有17个碳的直链脂肪酸可经正常的β-氧化途径，产生七个乙酰-CoA和一个丙酰-CoA．它也是氨基酸缬氨酸和异亮氨酸的降解产物．大多数哺乳动物组织中奇数碳脂肪酸是罕见的，但在反刍动物中，如牛、羊中，奇数碳脂肪酸提供的能量占它们所需能量的25%．具有17个碳的直链脂肪酸可经正常的β-氧化途径，产生七个乙酰-CoA和一个丙酰-CoA．它也是氨基酸缬氨酸和异亮氨酸的降解产物． 此外，脂肪酸经反复的α-或β-氧化后，可能产生出丙酸．因反刍动物能利用一般单胃动物不能利用的纤维素和其它多糖和约含30％的丙酸，以及由简单有机酸和短链脂肪酸组成的混合物，因此，丙酸代谢对反刍动物显得特别重要．丙酸遵循下列途径进行代谢：丙酸先形成丙酸-CoA，最后转化为琥珀酰-CoA，从而进入TCA．

48. 丙酰-CoA经三步酶反应转化为琥珀酰-CoA． 第一步，在丙酰-CoA羧化酶催化下，转变成D-甲基丙二酰-CoA，催化本反应的丙酰-CoA羧化酶是以生物素作为辅助因子的； 第二步，在甲基丙二酰-CoA差向异构酶（methylmalonyl-CoA racemase）催化下，D-甲基丙二酰-CoA转化为Ｌ-甲基丙二酰-CoA； 最后一步反应是在需钴胺素（VB12）的酶------甲基丙二酰-CoA变位酶（methylmalonyl-CoA mutase）的作用下，发生一个少见的羰基-CoA基团转移到甲基并置换一个氢的反应．产物琥珀酰-CoA可以进入TCA进一步代谢．

49. 三羧酸循环 丙酸的代谢 ATP、CoASH 硫激酶 羧化酶 ATP、CO2生物素 变位酶 CoB12 甲基丙二酸单酰CoA 琥珀酰CoA

50. (六)、酮体的代谢 肝脏线粒体中的乙酰CoA走哪一条途径，主要取决于草酰乙酸的可利用性。 饥饿状态下，草酰乙酸离开TCA，用于异生合成Glc。只有少量乙酰CoA可以进入TCA，大多数乙酰CoA用于合成酮体。 肝脏线粒体中乙酰-CoA有4种去向 (1) 柠檬酸循环 （2）合成胆固醇 （3）合成脂肪酸 （4）酮体代谢（ketone body) 乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮 • 动物肝脏 乙酰乙酸 • 乙酰CoA → 酮体 β-羟丁酸 　　　　　　　　　 ↓ 　　　 ↓ 丙酮 肝外组织氧化