如何应对美欧 GMP 现场检查

1. 如何应对美欧GMP现场检查 2008-11-25

2. 内容提要 • FDA/EU简介—FDA/EU现场检查的目的—FDA/EU国际检查程序 • 应对策划—策略计划—长期计划—短期计划 • 应对实施—初始引介—现场检查—小结、排除、跟进、结束

3. 美国与欧盟药监机构与现场检查机制简介

4. 美国FDA与欧盟EMEA使命 • 消费者 • 健康 • 保护

5. 欧盟检查强制要求 • 药品 • 临床试验材料 • 原料药（2005年11月开始）

6. FDA检查强制要求 低风险 • 化妆品 • 食品添加剂 • 低酸罐头食品 • 药化饲料 • 医疗器械/设备 高风险 • 医疗器械 • 活性药物质（原料药） • 医疗器械（无菌） 严格程度增加 • 药品（化学来源） • 血液和血液制品 • 药品（生物技术来源）

7. FDA现场检查的目的 • IOM 5.1.2 现场检查的方法 “一个机构的现场检查是对药厂仔细、严厉和官方的考察以确定其与FDA颁布的法律的符合性” “现场检查用于获取当观察到违反规范时的法律行动所需的依据，或旨在获取新技术、良好商业操守、或建立食品标准或其它规定的专门信息”

8. 不受FDA现场检查的机构 • 工程或建筑公司 • 设备生产与供应商 • 非生产合同厂商 • 非检测合同厂商 • 外部培训机构 • 咨询公司

9. 美国政府卫生部机构 总统 卫生与民众服务部 公众健康服务 食品药品署 ●下设中心（负责科学评价）： 生物药品评价与研究中心 [CBER] 化学药品评价与研究中心 [CDER] 医疗器械和放射性健康中心 [CDRH] 食品安全与食用营养品中心 [CFSAN] 兽药中心 [CVM] ●下设办公机构（负责规范评价）： 药政事物办公室 [ORA] 专员办公室 仿制药办公室 罕见药办公室 ……

10. 化学药与生物要现场检查差别 • 化学药现场检查 —区域GMP检查官 • 生物药现场检查 —“生物团队”方法 区域GMP检查官 FDA中心（CBER）产品审计官

11. FDA现场检查制度 ※法律 联邦食品/药品/化妆品法（21USC） ※规范 药品生产良好规范（21CFR210-211） • 检查指南 规范解释-供检察官参考 • 行业指南 规范解释-供行业参考 • 指导方针 检查指南+行业参考 • FDA的SOPs 符合性政策指南（CPG） 检查官操作手册（IOM） • 参考意见 生物产品指南 • 现场检查报告 FDA-483表+机构检查报告（EIR） ※法院判决 例如对Barr公司的判决

12. 药品质控实验室 微生物质控实验室 清洁过程验证 高纯工艺水 国外药厂 工艺验证基本原则 药物主文件（DMF）指南 超标（OOS）检测结果调查 无菌工艺生产的无菌产品 无菌原料药生产 制剂生产 口服固体制剂开发与验证批准前/批准后事项 外用药品 口服液和悬浮液 冻干粉针 化妆品生产 FDA现场检查指南网站 FDA现场检查指南

13. FDA面向21世纪GMP • 2004年启动 • 药品制造中的创新与持续改进—面向21世纪药品 • PAT（过程分析技术）—创新药品与生产和质量保证 • 面向21世纪药品GMP中基于风险方法 • 行业指南：cGMP的质量系统方法 • 行业指南：用于临床试验中的计算机系统 • 行业指南：植物药 • 药品GMP问题与回答 • 混合药的GMP • 新药办公室新的机遇风险的药品质量评价系统 • FDA内部作业的质量系统 • 药品现场检查培训课程

14. 行业指南：cGMP的质量系统方法 三大体系融合 • ISO9000（国际标准组织质量标准） • QSR（医疗器材质量系统规范） • cGMP（药品生产良好管理规范）

15. 行业指南：cGMP的质量系统方法 指南宗旨 质量应该建立在产品之中，不能仅仅依赖检测来确保产品质量。

16. 行业指南：cGMP的质量系统方法 现代质量概念： A.质量 B.质量来源于设计与产品开发过程 C.风险管理/风险评价 i.FMEA方法 ii.FTA方法 iii.HACCP方法

17. 行业指南：cGMP的质量系统方法 现代质量概念： D.CAPA（整改与预防措施） E.变更控制 F.质量部门 G.六大系统现场检查模式

18. 其他FDA指南文件 • 符合性计划指南手册；药品制造现场检查 • 正式分歧解决；越过决策层申诉 • 分析规程与方法验证 • 批准后变更；分析检验实验室地点 • 原料药批准后变更指南（BACPAC-1）；药物合成中的中间体（2006年版本仅适用于兽药）

19. 各国GMP现场检查强度 现场检查强度 • 美国 [FDA] • 英国 [MCA] • 澳大利亚 [TGA] • 加拿大 [TPD] • 欧盟/波罗的海 [EMEA][EDQM][NATIONS] • 日本 [MHW] • 欧盟/地中海 • 巴西,沙特阿拉伯

20. 欧美现场检查目的 确保下列符合性： • 与申报文件中承诺的符合性 • 生产与检测的GMP符合性

21. 美欧现场检查异同

22. 美国 —通过政府聘用考核 —参加过FDA所有培训课程 —接受过其他FDA检查官培训 欧盟 —具有制药行业的广泛管理专长 —具备相关的教育背景 —了解最新技术 —必须是ISO-9000主审评员（英国的要求） 检查人员

23. 美国 —无指定专门机构 —重视或依据FDA历史检查结果 —按照检查清单进行审计 —检查官趋向年轻 欧盟 —五年内指定国内相同机构，然后重新指定 —检查官关系和口头交流结果 —审计过程缓慢但是深入 —检查官趋向年长 检查人员（续）

24. 美国 —团队方式进行批准前审计（PAI）和GMP审计 —非正式管理-不鼓励与机构建立关系 —具备信息自由度（FOI） —对伪劣行为打击严厉 欧盟 —单个检查官进行GMP审计（无PAI审计类型） —非正式管理-鼓励与官方的良好关系 —官方保密法律（英国要求） —对伪劣行为打击严厉 检查人员（续）

25. 美国 GMP是规范 为法院立案收集证据 文字工作量大 现场考察时间相对较少 欧盟 GMP是法律或指南 注重管理问题 文字工作量少 注重现场实际考察 检查风格

26. 检查风格（续） • 美国：挑战符合性 • 欧盟：挑战科学性

27. 美国药品批准时间与现场检查

28. FDA 药品GMP实施范围 • 研究 药物化学研究 [---] 药理学研究 [GLP] 毒理学研究 [GLP] • 开发 制剂开发 [GMP] 分析方法开发 [GMP] 临床批次生产 [GMP] 临床试验 [GCP] • 生产 采购 [GMP] 生产 [GMP] 检测 [GMP] 仓储/分发 [GMP] 可追溯性/召回 [GMP]

29. 药品GMP国际组织 • EU25 countries, most of Europe • PIC27 countries, mostly of Europe, but rapidly expanding … USA? • ASEAN11 countries, mostly SE Asia • ICH3 trade blocks-EU/Japan/USA • MERCOSUR [work in progress]Argentina-Brazil-Paraguay-Uruguay • Plus Bilateral MRAs:USA-Australia, Canada, Sweden, SwitzerlandAustralia-NZ/Canada-EU

30. FDA批准前现场检查 • 批准前现场检查涵盖： • —临床试验药物申请（化学药） INDA • —非专利仿制药申请（化学药） ANDA • —新药上市许可申请（化学药） NDA • —生物要上市许可申请（生物药） BLA • —批准前上市申请（医疗器械） PMA • —原料药生产厂家 DMF • —生物等效性测试机构 • —合同生产厂商（生产+检测）

31. FDA现场检查原因 • INDA/ANDA/NDA/BLA/PMA 申请 • 美国军队供应合同（FDA作为美国国防部药品检查机构） • 投诉跟进 • GMP违反检查跟进 • 常规GMP现场检查（大约每18-24个月进行一次）

32. 欧盟：谁进行检查 按照注册途径安排： 依据集中化途径（CPMP/EMEA）--由指定审计员负责现场检查 依据国家注册途径--由本国药监机构现场检查

33. 如何应对欧盟现场检查 情况简介（1小时-不要超过） • 高层管理层 • 设施描述 • 财经稳定性（公司与地域） • 资本投资计划 • 机构组织 • 员工发展计划 • 讨论本次检查程序

34. 欧盟检察官的关注点 • 管理控制 • 管理效率 • 质量放行人员的作用 • GMP符合性保障 • 从供应商选择到分销中心的工艺/产品链流程

35. 欧盟现场检查典型问题—1 • 员工变动率如何？ • 员工缺勤率如何？ • 临时员工占总员工比例如何？ • 公司邻居是谁和在生产什么？ • 如何把质量议题向员工交流？ • 当夜晚很迟的时候送货来到仓库情况如何？ • 你对所有的天平衡器每天进行重量核实吗？

36. 欧盟现场检查典型问题—2 • 解释供应商审计系统和该系统的依据？ • 当条码读取器出现故障如何处置？ • 该产品的投诉记录如何？ • 如何授权批记录审核与产品放行？ • 当人员在里面处于动态时，如何证明冻干设施仍可以称为是100级？

37. 欧盟现场检查重点 • 合理的科学--追溯到“基本原理” • 具备逻辑性和可解释性 • 管理能力与效率

38. 欧盟现场检查关注点：验证过程中QA作用 QA在验证任务团队中的功能 • 验证团队向谁报告？ • 谁真正引导QA作为验证团队一部分的方向？ • 谁为QA的团队融合作用提供回馈？--大部分英国MCA关注--美国公司由于已知的利益冲突而未能通过审计

39. 现场检查失败的可能后果 执行现场检查 检查官签发FD-483+编写EIR（Establishment Insoection Report） 警告信 同意裁决/海关扣留 临时限制令 罚款/利润损失

40. 现场检查失败的可能后果 • 惭愧：每个人都知道你没有通过 • 商业影响：上市销售直到FDA下一次现场检查，竞争者得到更多的获得批准的时间，可能会丧失市场或市场份额，投资者害怕，影响其他向FDA递交的申请，所在地/国家药监机构立即知情，未来产品责任更大等。 • 个人影响：可能会被辞退工作 • 更多的影响：临床试验需要终结，潜在病人无处可以获取同样的药物

41. 美国FDA重要信息网站介绍 • FDA规范行业信息 • 化学药物评审中心 • 美国FDA规范实事务办公室 • 美国FDA信息自由制度

42. 美国现场检查信息自由制度 —视为民主与开放型政府的形式（可以间接视为政府资助的工业间谍活动） —可以获得除被视为是国家机密或商业机密的任何信息 —不包括临床试验（INDAs），新药/非专利仿制药（A/NDAs），原料药（DMFs），生物药（BLAs）的信息 —包括的信息：现场检查报告、药厂资料、某些会议纪要等

43. 美国现场检查信息自由制度 • 信息自由资料对世界上任何地方的任何人开放 • 30页以内资料不受任何费用，超过30页每页收10美分 • 资料检索时间收费，取决于检索的复杂程度 • 资料索取要求10日内通知 • 恢复时间：即刻到15个月之间 • 通过信件或传真索取，不接受电子邮件或网络索取

44. 英国 医疗与健康产品规范署（MHRA） Market Towers 1Nine Elms Street London SW1, United Kingdom 英国信息自由制度 欧盟 欧洲医疗产品审评署（EMEA） 7 West ferry Cirrus, Canary Wharf London E14 4HB，United Kingdom 英国（MHRA）与欧盟（EMEA）药监部门信息资源

45. FDA现场检查方式：系统检查 所有公司都有六大系统： • 质量系统设施与设备系统 • 物料系统 • 生产系统 • 包装与标签系统 • 实验室控制系统

46. 系统检查中的选项 —全检选项 • 质量系统加其他三个系统 —简化系统 • 质量系统加其他两个系统 避免混淆… • 核实以前缺陷的整改 • 包括有因检查

47. 系统检查：“全检” —设施的初次检查 —符合性历史数据出现问题 —上次检查后发生重大变更 • 新的交叉污染可能性 • 新技术、设备、设施 —警告信跟踪（转化为有因检查）

48. 系统检查“简化检查” —不使用全检模式 —作为进行中的监督检查 —足够作为日常检查 —满足两年一次的检查要求 —简化检查中的轮换系统选择（大区决定哪些系统接受检查）

49. 通过FDA现场审计的要求 • 计划 • 准备 • 操练

50. 通过FDA现场审计的要求 • 好数据 • 合科学 • 安排适当 • 优良的报告