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第六章 染色体变异

第六章 染色体变异. Chromosome Aberration. 基本概念. 染色体畸变 指染色体的结构或数目发生了异常的变化。染色体畸变可能是自发的，也可通过化学物质或放射线处理而诱发； 染色体结构变异包括缺失、重复、倒位、易位四类； 一对同源染色体存在相同的结构改变称 结构纯合体 ，若仅其中一条染色体结构发生改变叫 结构杂合体 ； 染色体数的改变分为两类，一类是 整倍体 ，另一类是 非整倍体 ；整倍体是增加或减少整套的染色体，非整倍体是增加或减少一条或几条染色体；. 6.1 断裂愈合学说 (breakage-reunion hypothesis).

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第六章 染色体变异

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  1. 第六章 染色体变异 Chromosome Aberration

  2. 基本概念 • 染色体畸变指染色体的结构或数目发生了异常的变化。染色体畸变可能是自发的，也可通过化学物质或放射线处理而诱发； • 染色体结构变异包括缺失、重复、倒位、易位四类； • 一对同源染色体存在相同的结构改变称结构纯合体，若仅其中一条染色体结构发生改变叫结构杂合体； • 染色体数的改变分为两类，一类是整倍体，另一类是非整倍体；整倍体是增加或减少整套的染色体，非整倍体是增加或减少一条或几条染色体；

  3. 6.1 断裂愈合学说(breakage-reunion hypothesis) • 染色体断裂愈合学说(breakage-reunion hypothesis)是由Stadler (1931,1932), Sax (1938, 1941), Muller (1932,1938,1954),Wolff(1961)及Evans(1962)相继建立。该学说认为：断裂是自发产生或者由诱变剂诱发，一般在原来的位置按原来的方向通过修复而重聚，此现象就称为重建(restitution)。若经重建改变原来的结构则称为非重建性愈合；若染色体断裂后的片段(不含着丝点)丢失，留下游离的断裂端，则称为不愈合。

  4. 第一节 染色体结构变异

  5. 染色体结构变异可分为四种类型。①缺失(deletion)：失去了部分染色体片段；②重复(duplication)：增加部分染色体片段；③倒位(inversion)：染色体片段作180℃的颠倒再重接在染色体上；④易位(translocation)：两条非同源染色体之间发生部分片段的交换。染色体结构变异可分为四种类型。①缺失(deletion)：失去了部分染色体片段；②重复(duplication)：增加部分染色体片段；③倒位(inversion)：染色体片段作180℃的颠倒再重接在染色体上；④易位(translocation)：两条非同源染色体之间发生部分片段的交换。 • 一对同源染色体其中一条是正常的而另一条发生了结构变异，含有这类染色体的个体或细胞称为结构杂合体(structural heterozygote)。

  6. 若一对同源染色体产生了相同的结构变异，则称为结构纯合体(structural homozygote)。 • 染色体结构变异能导致4种遗传效应：①染色体重排(chromosomal rearrangements)；②核型的改变；③形成新的连锁群；④减少或增加染色体上的遗传物质。

  7. 6.2.1 缺失(deletion) 6.2.1.1 缺失的类型 1)、顶端缺失(terminal deletion) 顶端发生缺失。由于丢失了端粒，故一般很不稳定，常和其他染色体断裂片段愈合形成双着丝点染色体或易位；也可能自身首尾相连，形成环状染色体。双着丝点染色体在有丝分裂中都可形成断裂融合桥(breakage fusion bridge)，由于分裂时桥的断裂点不稳定，可造成新的重复和缺失。 2)、中间缺失(interstitial deletion) 染色体中部缺失了一个片段。这种缺失较为稳定，故较常见。

  8. A B C D E F G H A D E F G H B C D E F G H Normal Interstitial Terminal

  9. 双着丝点染色体 1 2 3 1 2 5 4 4 5 6 ＋ 1 2 6 1 2 3 1 2 3 4 5 3 平衡易位 自我连接 环状染色体 1 2 3 1 2 3 1 2 3 ＋ 末端缺失 断裂-融合桥 中间缺失

  10. 3 4 5 5 4 3 2 2 1 1 3 4 5 5 4 3 2 2 1 1 断裂融合桥(breakage fusion bridge) 重复5 缺失5

  11. 5 4 6 1 2 3 7 3 7 1 2 6.2.1.2 缺失的细胞学和遗传学效应 1)、在减数分裂同源染色体配对时，缺失杂合体出现特征性的环状结构—缺失环(deletion loop)。 2)、致死或出现异常。如人类的猫叫综合症(cat cry syndrome)是由于第5号染色体短臂缺失所致。 deletion loop Normal chromotids Deletion chromotids

  12. + + w + N 红眼正常 红眼正常 w N N w 白眼缺刻 死亡 3)、假显性(pesudo-dominance) 如果缺失的部分包括某些显性基因，那么同源染色体上与这一缺失相对位置上的隐性基因就得以表现，这一现象称为假显性。如果蝇的缺刻翅遗传。 红眼缺刻翅 X+XN × 白眼正常翅 XwY

  13. + + + + + + + + + + + + b + + + + + + + + + + + + + + c + + + + + + + + + + + + + + Recessive b phenotype Recessive c phenotype Wild type

  14. 6.2.1.3 缺失与进化 • 进化的趋势是基因组C值的增加，而缺失减小C值，因此它在进化中没有直接的作用。 6.2.1.4 缺失的应用 • 作为一种研究手段用来探测某些调控元件和蛋白质的结合位点，如E.coli的复制起始区的分析等。 • 利用假显性原理可以进行基因的缺失定位(deletion mapping)。

  15. 6.2.2 重复(duplication) 6.2.2.1 重复的类型 1)、顺接重复(tandem duplication) 重复片段与原有片段毗邻且方向相同。 2)、反接重复(reverse duplication) 重复片段与原有片段毗邻但方向相反。 3)、异位重复(displaced duplication) 重复片段位于染色体其它位置或其它染色体上。

  16. A B C D E F G H A A B C B C D E F G H B C C B D E F G H A B C D E F B C G H Normal Tandem Reverse Displaced

  17. A A B C D E F G H B C A A B C D E F G H B C A D E F G H A B C B C D E F G H Overlap of homologues Simultaneous break Reunion of homologues

  18. 6.2.2.2 重复的细胞学和遗传学效应 1)、染色体重复与正常染色体联会时，在粗线期的染色体上会出现环状突起。

  19. 2)、位置效应(position effect) • 一个基因随着染色体畸变而改变它和邻近基因的位置关系，从而改变了表型的现象称位置效应。可能是随位置的改变也改变了和5’端调控元件的关系和距离，从而影响基因的表达。 • 按表型效应的稳定性可把位置效应分为两类，一类叫稳定位置效应(stable position effect)，又称S型位置效应，如果蝇的棒眼遗传。另一种位置效应是不稳定的，称为花斑位置效应(variegated position effect)，也称为V型位置效应，常由易位而引起。

  20. 果蝇棒眼的遗传 • 果蝇的棒眼基因(Bar,B)位于X染色体上，对野生型的复眼呈不完全显性，表型效应是减少复眼中的小眼数，使圆而大的复眼呈棒状。 • 棒眼是由于X染色体上一个小片段(16A1~A6区段)的顺接重复所造成。 • 棒眼作为一个纯系很不稳定，大约1600~2000个子代个体中，会出现一个野生型的正常复眼和一个眼睛更窄小的棒眼，名为“双棒眼”。 • 正常复眼由约800个小眼组成，棒眼约有70个小眼，而双棒眼只有45个小眼。

  21. f fu Bar Crossover point Bar + + f + Doublebar Wild-type + fu Sturtevant 通过实验,认为棒眼转变的现象，是由于同源染色体发生了不等交换(unequal crossover)。

  22. Wild-type Heterozygous Bar Homozygous Bar Heterozygous Doublebar B / B+ B / B BB / B+ B+ / B+ 800 facets 350 facets 70 facets 45 facets

  23. V型位置效应：局限于杂合状态的基因，其中常染色质V型位置效应：局限于杂合状态的基因，其中常染色质 区的显性基因由于倒位、易位而与异染色质区相连接， 从而导致在部分组织中这些野生型基因受到抑制，最终 表现为野生型和突变型的镶嵌花斑。

  24. 3)、剂量效应(dosage effect) 如在细胞或个体中既有重复又有缺失，总的基因组平衡的话，除染色体重排引起的效应外，个体表型是正常的。但若总量因重复而增加，那么某些基因及其产物的剂量也随之增加，如这些基因或产物十分重要的话必然会引起表型异常。

  25. 6.2.2.3 重复与进化 • 重复增加基因组含量和新基因，是进化的一种重要途径。 6.2.2.4 重复的应用 • 通过重复可以研究位置效应。在细胞学研究中可以通过重复来给某一染色体进行标记。 • 在育种中可用来固定杂种优势。对A/a来说因A，a会分离，但如通过不等交换获得了顺式，就不会分离而可固定杂种优势。

  26. 6.2.3 倒位(inversion) 6.2.2.1 倒位的类型 1)、臂内倒位(paracentric inversion) 倒位片段不含着丝粒。 2)、臂间倒位(pericentric inversion) 倒位片段含着丝粒。

  27. E C B D A D E F G A B C F G E C B D A D E F G A B C F G A C B D E F G A B C E D F G Pericentric Paracentric

  28. B C A C B D E F G Paracentric A D E F G E D E A B C F G D Pericentric A B C F G 6.2.3.2 倒位的细胞学和遗传学效应 1)、产生倒位环(inversion loop)。

  29. Single inversion Multiple inversion

  30. 2)、抑制倒位区内的重组，形成假连锁。 • 不论是臂间倒位还是臂内倒位，由于倒位环内非姐妹染色单体间发生单交换，而交换的产物都带有缺失或重复，不能形成有功能的配子，因而好象被抑制了，或相当程度地减少杂合子中的重组。这种现象称为交换抑制因子(crossover repressor,C)。 • 据Schultz和Redfield(1951)在果蝇中的研究发现，一对染色体的杂合倒位，能增加同一染色体组中的非倒位片段的交换发生。这种现象称为Schultz-Redfield效应。 3)、倒位杂合体育性降低，表现部分不育。

  31. Paracentric

  32. Paracentric

  33. Pericentric

  34. 6.2.3.3 倒位的应用 1)、ClB技术 • 是摩尔根学生Muller在20世纪20年代利用果蝇建立的一套检测基因隐性突变和致死突变的技术。 • C表示交换(crossover)，Muller选择了X染色体上存在倒位的果蝇，目的是抑制交换。 • l 指致死基因(lethal)，即在倒位的X染色体上带有一个隐性致死基因。 • B指棒眼(Bar)基因，为显性突变。

  35. Herman J.Muller(1890-1967)

  36. C l B × + + + ？ ？ + + + + + + C l B C l B 棒 眼 非 棒 眼 死 亡 野 生 型 × ？ C l B + + + + + + ？ C l B 棒 眼 非 棒 眼 死 亡 可显现隐性突变和致死突变 可供下次检测用

  37. 选择雄果蝇作为待测对象是因为： • 一只雄果蝇可和多只雌蝇交配，这样筛选突变的样本增加了。 • 雄果蝇是完全连锁的，不会发生交换。 用ClB雌果蝇有以下的优点： • 用C可抑制交换，使得结果明确，不受重组的干扰。 • B作为一种标记易区分两类雌蝇，可将ClB品系分离出来。 • 使一半无待测X染色体的雄蝇致死。

  38. 2)、平衡致死品系(balanced lethal system) • 这是利用倒位的交换抑制效应，为了同时保存两个致死基因而设计建立的果蝇品系。 • 保存一个隐性基因必须使之处于纯合状态,因只有纯合体才能真实遗传。但致死基因不能以纯合保存,因纯合体是致死的,只能以杂合体状态保存。 • Muller提出可用另一个致死基因来“平衡”。其先决条件是,两个致死基因紧密连锁,极不易发生交换,或是利用倒位抑制交换,使两个非等位的隐性致死基因永远处于一对同源染色体的不同成员上。

  39. × D + + Gl + + + + 展 翅 粘胶眼 D + + Gl D + + + + + + + + + + Gl 展 翅 粘胶眼 展翅粘胶眼 野生型 平衡致死系的形成

  40. × D + D + + Gl + Gl 展翅粘胶眼 展翅粘胶眼 D + + Gl D + D + D + + Gl + Gl + Gl 死 亡 死 亡 展翅粘胶眼 展翅粘胶眼 永久杂种并非真实不分离，但可真实遗传

  41. 6.2.4 易位(translocation) 6.2.4.1 易位的类型 1)、相互易位(reciprocal translocation) 非同源染色体之间相互置换了一段染色体片段。 2)、简单易位(interstitial translocation) 一条染色体片断插入到非同源染色体区段之中。 3)、罗伯逊式易位(Robertsonian translocation) 也称着丝粒融合或整臂融合。由两个非同源的端着丝粒染色体的长臂相互重接成一条长的中央着丝粒染色体；短臂相互连接成交互的产物，常在细胞分裂中丢失。

  42. A B C D E F A B C D E F M N O P Q M N O P Q A D E F A B C O P Q M N B C O P Q M N D E F Reciprocal translocation Interstitial translocation

  43. ＋ ＋ Robertsonian translocation

  44. 6.2.4.2 易位的细胞学效应 • 相互易位杂合体在Metaphase I 由于同源部分的紧密配对而出现特征性的十字形图像。 • 随着分裂的进行，十字形图像逐渐开放形成一个环形或双环状的“8”字形。 • 到Anaphase I ，染色体表现出不同的分离方式： • 相邻分离－1(adjacent segregation-1) • 相邻分离－2(adjacent segregation-2) • 交互分离(alternate segregation)

  45. F F E E D D A B C M N 1 3 2 4 M N A B C O O P P Q Q 减数分裂中期 I 的相互易位杂合体

  46. 1 3 3 1 4 3 1 2 2 4 4 2 Alternate Adjacent-1 Adjacent-2 相互易位杂合体在减数分裂后期 I 的三种分离方式

  47. 1 1 1 4 2 3 3 3 2 2 4 4 Alternate 产生的配子是正常的和平衡易位的，可存活 Adjacent-1,2 产生的配子都有缺失和重复，是不可育的

  48. 6.2.4.3 易位的遗传学效应 1)、假连锁现象(pesudolinkage) • 非同源染色体上的基因在形成配子时相互不能自由组合的现象称为假连锁。由于只有交互分离的产物可育，邻近分离的产物不可育，这样自由组合的类型就不会出现在后代中。 2)、花斑型位置效应(variegated position effect) • 指由于位于常染色质区的基因经易位而移到异染色质区或其附近，引起这一基因的异染色质化，使其作用受到抑制，表现出不稳定的表型效应。如果蝇的红眼基因W+易位。

  49. 23 32 bw e + + × e + + bw 褐眼黑檀体 表型:野生型 bw e + + × e e bw bw 2/23/3/32易位杂合体 + e bw + e e bw bw 致死:2缺失,3重复 致死:3缺失,2重复 + + bw e e bw e bw 野生型 褐眼黑檀体 果蝇假连锁现象

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