SRLF – Paris 18 Janvier 2007
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SRLF – Paris 18 Janvier 2007. Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation. Jean-François Timsit Clinique de réanimation médicale INSERM U 823 Grenoble. CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation

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Presentation Transcript

SRLF – Paris 18 Janvier 2007

Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation

Jean-François Timsit

Clinique de réanimation médicale

INSERM U 823

Grenoble


  • CMI et souches sensibles

  • Notion de base de PK/PD

  • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation

  • Perfusion continue pour qui, pourquoi?

  • Données cliniques



Distribution of in vitro antimicrobial potency
Distribution of in vitro antimicrobial potency

Bacterial population

Number of organisms

S

I

R

S = Susceptible

I = Intermediate

R = Resistant

MIC (µg/mL)


Ne pas confondre cmi et souches sensibles
Ne pas confondre CMI et souches sensibles+++

Staphylocoques dorés

CMI vanco: 0,1mg/l S

CMI vanco: 4 mg/l S

Pneumocoques

CMI céfotaxime 0.001mg/ml S

CMI céfotaxime 0.125 mg/ml S

CMI céfotaxime 2 mg/ml R

Enterobacter sp

CMI céfotaxime: 0,01mg/l S

CMI céfotaxime: 3 mg/L S


Ne pas confondre cmi et souches sensibles1
Ne pas confondre CMI et souches sensibles

Enterobacter sp

CMI céfotaxime: 0,01mg/l S

CMI céfotaxime: 3 mg/L S

5 µg/ml d’antibiotiques actif

= 500 fois la CMI de la première souche

= 1,66 fois la CMI de la seconde


  • CMI et souches sensibles

  • Notion de base de PK/PD

  • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation

  • Perfusion continue pour qui, pourquoi?

  • Données cliniques


Param tres pharmacodynamiques
Paramètres pharmacodynamiques

concentrations

QI = Cmax/CMI

ASC 24h/CMI

temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]

C max

ASC

CMI

Cmin

temps

T > CMI (h)


B talactamines param tres d efficacit antibact rienne
Bêtalactamines Paramètres d’efficacité antibactérienne

Pneumonie

K. pneumoniae

Souris neutropénique

Cefotaxime

10

9

8

Log 10 cfu per lung at 24 hours

7

6

5

0

20

40

60

80

100

(%)

Time above MIC

Craig, CID 1998;26:1-12


B talactamines param tre d efficacit antibact rienne ii
Bêtalactamines Paramètre d’efficacité antibactérienne (II)

100

(%)

experimental pneumonia

S. pneumoniae

penicillins

cephalosporins

80

60

Mortality after 4 days of therapy

40

20

0

0

20

40

60

80

100

(%)

Time above MIC

Craig, CID 1998; 26: 1-12


P. Aeruginosa (American type culture collection) 27853

Craig – Clin Infect Dis 1998; 26:1-12


Fixation proteique

(%)

17

93

74-86

33-50

35-40

85-95

17

16-19

50 (Pip), 23 (Taz)

20 (Imi)

55

½ vie

(h)

1-1.5

0.5-1

1.8-2.2

1.1-1.3

0.7-1.3

8

1.7-1.8

1.8-2.2

0.83 (Pip) 0.78(Taz)

1

4-6

Amoxicilline

Oxacilline

Cefazoline

Cefuroxime

Cefotaxime

Ceftriaxone

Ceftazidime

Cefepim

Pipera/Tazobactam

Imipenem/cilastatine

Vancomycine


Prévention des mutations

Concentration (mg/L)

Discontinue

Perfusion continue

T>CMI = 100%

Cplateau

CMP

CMI

Temps (H)


Effet post antibiotique vis vis des gram n gatifs
Effet post antibiotique vis à vis des Gram négatifs

  • Absence de recroissance après exposition à l’AB

  • Quasi constant pour les CGP

  • Majoré en présence de leucocytes

  • Pour les BGN

    Aminosides ++

    Fluoroquinolones

    Tetracyclines, macrolides, rifampicine

    Pas les B-lactamines (sauf carbapenems)


  • CMI et souches sensibles

  • Notion de base de PK/PD

  • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation

  • Perfusion continue pour qui, pourquoi?

  • Données cliniques


pipéracilline 4 g en 10 min . APACHE [36-66]

microdialyse : muscle - tissu adipeux SC

Muscle

Graisse

6 volontaires

6 Chocs sept.

AUC interst/AUC plasma libre : 55% vs 19%

Joukhadar et al - Crit Care Med 2001; 29:385–391


Tissue penetration is correlated to

SAPS 3 r=-0.33, p=0.006

APACHE III r=-0.27, p=0.03

SOFA r=-0.32, p=0.01

TPP score

(lactate/ norepinephrine dose/SpO2)

r=-0.52, p<0.0001


Diffusion pulmonaire de la ceftazidime 2g iv puis 4 g pse boselli et al intens care med 2004 30 989
Diffusion pulmonaire de la ceftazidime penetration of antimicrobials in patients with sepsis.(2g IV puis 4 g PSE)Boselli et al – Intens care med 2004; 30:989

 CAZ (serum)

 CAZ (ELF)

Breakpoint=8µg/ml


DIFFUSION PULMONAIRE VANCOMYCINE penetration of antimicrobials in patients with sepsis.

CMI=4

Lamer – AAC 1991


x=observed, y=predicted (based on SC and Fup) penetration of antimicrobials in patients with sepsis.


  • CMI et souches sensibles penetration of antimicrobials in patients with sepsis.

  • Notion de base de PK/PD

  • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation

  • Perfusion continue pour qui, pourquoi?

  • Données cliniques


Perf continue
Perf continue penetration of antimicrobials in patients with sepsis.

  • Antibiotiques temps dépendants

  • ½ vie courte

  • (CMP basse)

  • Effet post-antibiotique faible

  • Concentration libre tissulaire / CMI faible

    • CMI élevée ou limite

    • Site difficile d’accès


In vivo efficacy of continuous infusion versus intermittent dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model.Robaux MA et al - J Antimicrob Chemother. 2001 May;47(5):617-22

PA1: CTZ 1, AMK 2

PA2: CTZ8, AMK 32 (oxacillinase)

PA3:CTZ 4, AMK 4 (penicillinase TEM2)

PA4: CTZ 8, AMK 4 (cephalosporinase)


DOSE de charge +++ dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model.

Concentration (mg/L)

Dose de charge

Perfusion continue

T>CMI = 100%

Cplateau

CMP

CMI

Temps (H)


Administration continue autres l ments

Pour dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model.

délivrance optimale

économie de temps infirmier

meilleur respect des horaires d’administration

Contre

risque d’instabilité du produit à température ambiante

Risque de favoriser les interactions médicamenteuses…, incompatibilité dans les cathéters

Administration continue: autres éléments

Micro-organismes ou sites « à risque »


  • CMI et souches sensibles dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model.

  • Notion de base de PK/PD

  • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation

  • Perfusion continue pour qui, pourquoi?

  • Données cliniques


Moins cher dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model.

Pas d’acquisition de résistance

Quid de l’efficacité?


Lancet infect dis 2005; 5:581 dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model.

Mortality

Efficacy


Piperacillin tazobactam intermittent vs continuous infusion clinical and economic outcomes

Days to afebrile dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model.

1.2 ± 0.8

2.4 ± 1.5

0.012

(n=17)

(n=13)

Days to normalisation of WBCs

2.8 ± 2.4

3.9 ± 2.2

0.065

(n=18)

(n=13)

Clinical success

94%

82%

0.081

Microbiological success

91%

75%

0.092

12.2 ± 7.3

30%

17%

11.5 ± 5.5

29%

2%

0.9

0.96

0.019

APACHE II

Respiratory

UTI

Piperacillin/tazobactam intermittent vs continuous infusion: clinical and economic outcomes

Grant et al. Pharmacotherapy 2002;22:471–483

Continuous infusion

Intermittent infusion

p-value

Pharmacoeconomic analysis

Level 1 cost ($)

291 ± 218

371 ± 325

0.054

Level 2 cost ($)

399 ± 407

523 ± 526

0.028


Ceftazidime dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model.Nosocomial Pneumonia(3g en continu 24h versus 2gX3)

Success (%)

N=17

N=18

Nicolau et al., IJAA 2001:17(6);497-504


1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups)

But retrospective, mortality not reported, dosage not performed

Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219


Voie continue et diffusion
Voie continue et diffusion ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli.

  • Diffusion tissulaire = f(concentration)

 Intérêt pharmacocinétique d’un pic


Solution interm diaire
Solution intermédiaire… ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli.

Perfusion discontinue prolongé…


Use a long infusion: ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli.P. aeruginosa

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0.5 h infusion

% kill

1 h infusion

2 h infusion

3 h infusion

0.01

0.1

1

10

100

MIC (mg/L)

Drusano. Clin Infect Dis 2003;36 (Suppl. 1):S42–50


Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357 ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli.–63

Zone cible

*

(*) probability of achieving concentration in excess of the MIC for 50% of the dosing interval


Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357 ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli.–63

TAZ 3.375g X 4 30 mn vs 4 hours infusions

Retrospective

*

Included if: non neutropenic, TAZ > 2 days , isolation of sensitive P aeruginosa

No dif between groups for age, chronic diseases, APACHEII, use of AG(24%), duration of therapy (8 dys)


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