Radiochemische Qualitätskontrollen
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Radiochemische Qualitätskontrollen nach der neuen Richtlinie Strahlenschutz und deren praktische Umsetzungsmöglichkeiten. Dr. Astrid Gräfe Qualitätskontrolle ROTOP Pharmaka AG Dresden. Warum Qualitätskontrolle beim Anwender?. Spritzen, Nadeln … Medizinproduktehersteller. Kit

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Dr. Astrid Gräfe Qualitätskontrolle ROTOP Pharmaka AG Dresden

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Presentation Transcript


Dr astrid gr fe qualit tskontrolle rotop pharmaka ag dresden

Radiochemische Qualitätskontrollen nach der neuen Richtlinie Strahlenschutz und deren praktische Umsetzungsmöglichkeiten

Dr. Astrid Gräfe

Qualitätskontrolle

ROTOP Pharmaka AG

Dresden

A. Gräfe


Warum qualit tskontrolle beim anwender

Warum Qualitätskontrolle beim Anwender?

Spritzen, Nadeln …

Medizinproduktehersteller

Kit

Arzneimittelhersteller

Startmaterial

„Wirkstoff“Produktion

Hilfsmaterial

Isotonische NaCl-Lösung Arzneimittelhersteller

Qualitäts-

kontrolle

[99mTc]Tc-Generator

Generatorhersteller

Transport

Lagerung

Markierung

Qualitäts-kontrolle QK

Spritze

A. Gräfe


Was steht in der richtlinie vom 01 11 2011

Was steht in der Richtlinie vom 01.11.2011?

  • Technetium-99m-Generator:

  • Bei Inbetriebnahme - Prüfung auf Molybdän-99-Durchbruch nach DIN 6854

  • Zusätzlich Wiederholung bei einer Betriebsdauer länger als 14 Tage

A. Gräfe


Was steht in der richtlinie vom 01 11 20111

Was steht in der Richtlinie vom 01.11.2011?

Radioaktive Arzneimittel, die mit Hilfe eines nach dem Arzneimittelrecht zugelassenen Markierungskits vom Anwender selbst hergestellt werden

A - Qualitätskontrolle für jede neue angebrochene Kit-Charge und anschließend in geeigneter Frequenz

B - Qualitätskontrollen, wenn die klinischen Untersuchungsergebnisse ein Qualitätsproblem vermuten lassen

C - Im Regelfall die vom jeweiligen Hersteller empfohlene Qualitätskontrollmethode anwenden

D - andere Methoden gegen die vom Hersteller empfohlene Methode validieren; Unterlagen über diese Gegenvalidierung aufbewahren

E - Markierung und Qualitätskontrolle nach Standardanweisungen

F - Ergebnisse der Qualitätskontrollen dokumentieren und aufbewahren

A. Gräfe


Welche radiochemischen verunreinigungen

Welche radiochemischen Verunreinigungen ?

Markierungsschritt:

Sn2+

[99mTc]Pertechnetat [99mTc]Komplex(e)reduziertes hydrolysiertes Sn4+ (erwünschte oder [99mTc]Technetium in

unerwünschte)kolloidaler Form

  • „freies“ Pertechnetat [99mTc]TcO4-

  • zu wenig Sn(II) (als Sn(IV) vorliegend)

  • Rückoxydation (Standzeit zu lange, Sauerstoff, Antioxidans verbraucht)

  • reduziertes hydrolysiertes [99mTc]Tc (kolloidales [99mTc]TcO2)

  • Reaktionstemperatur zu niedrig

  • Wirkstoff oder Hilfsligand abgebaut

  • Metallverunreinigung

A. Gräfe


Wie oft

Wie oft ?

A - Qualitätskontrolle für jede neue angebrochene Kit-Charge und anschließend in geeigneter Frequenz

Empfehlung: Immer 1. Flasche der neuen Lieferung

z.B. jede 1. Woche im Monat

Geeignete Frequenz?

1 mal im Monat

Ziel: Schutz des Patienten vor unnötiger Strahlenexposition durch Fehlmarkierung

Deshalb zusätzlich, wenn

  • Kits, die erstmals eingesetzt werden (Lieferantenwechsel, neue Substanz);

  • Abweichungen von den Lager- oder Markierungsvorschriften des Herstellers;

  • Verdacht auf fehlerhafte Markierungen;

  • Kit länger als 6 Monate nicht angewendet

A. Gräfe


Dr astrid gr fe qualit tskontrolle rotop pharmaka ag dresden

Wie oft ?

Zusätzlich, wenn irgendein Wechsel:

  • Wechsel des Generatorlieferanten;

  • Personalwechsel bei der Kit-Markierung oder Qualitätskontrolle;

  • Wechsel der Qualitätskontroll-Methode (Validierung)

  • Wechsel des Qualitätskontroll-Material (Reagenzien, Teststreifen, Auswertegerät)

  • Änderungen bei dem zur Markierung verwendeten Material (Kocher, Puffer, Lösungen wie NaCl);

B - Qualitätskontrollen, wenn die klinischen Untersuchungsergebnisse ein Qualitätsproblem vermuten lassen

  • Nachträglich

  • Vor Anwendung am nächsten Patienten

A. Gräfe


Was steht in einer standardanweisung zur qk

Was steht in einer Standardanweisung zur QK?

E - Markierung und Qualitätskontrolle nach Standardanweisungen

  • Gegenstand

  • Gesetzliche Grundlagen und zutreffende Regularien

  • III. Verantwortlichkeiten

  • Durchführung

    • IV.1.Geräte, Materialien, Bezugsquellen, Räumlichkeiten

    • IV.2Häufigkeit und Umfang von Qualitätskontrollen

  • Dokumentation

  • Anlagen

  • Anlage 1:Anleitungen zur produktspezifischen Qualitätskontrolle

  • Anlage 2:Protokoll Qualitätskontrolle

  • Anlage 3:Schulungsprotokoll

  •  VII. Änderungsindex

A. Gräfe


Wie dokumentieren

Wie dokumentieren ?

F - Ergebnisse der Qualitätskontrollen dokumentieren und aufbewahren

A. Gräfe


Welche qk methode

Welche QK-Methode ?

C - Im Regelfall die vom jeweiligen Hersteller empfohlene Qualitätskontrollmethode anwenden

  • Für jedes Produkt von jedem Hersteller

  • im Beipackzettel zu finden

  • oft auch als effektvolle Broschüre erhältlich

Beispiele:

99mTc-SestamibiDCAluminiumoxid/Ethanol

99mTc-MedronatDCITLC-SG/ Methylethylketon

ITLC-SG/Natriumacetatlösung

99mTc-NanokolloidDCITLC-SA/Methanol:Wasser 85:15 (V/V)

99mTc-MertiatidSPESEP-PAK/ Ethanol, HCl, Puffer

A. Gräfe


Und andere methoden

Und andere Methoden ?

D - andere Methoden gegen die vom Hersteller empfohlene Methode validieren; Unterlagen über diese Gegenvalidierung aufbewahren

z.B. aus Sampsons Textbook of Radiopharmacy: SEP-PAK Methoden

z.B. aus Zolle: Technetium-99m Pharmaceuticals

aus dem Europäischen Arzneibuch

hauseigene Methoden

andere Methoden von Dienstleistern oder Herstellern

A. Gräfe


Dr astrid gr fe qualit tskontrolle rotop pharmaka ag dresden

Was schreibt das Arzneibuch (Ph. Eur.) ?

Variante mit oder ohne Erhitzen

Beispiel: 99mTc-Mertiatid (99mTc-MAG3)

  • Radiochemische Reinheit A:

  • Papierchromatographie

    • - Laufmittel: Wasser/Acetonitril (40/60)

    • - Träger: Chromatographie-Papier

    • 2 - 5 µl Injektionslösung auftragen, lufttrocknen lassen

    • 15 cm Laufstrecke

    • Ausmessen von Startbereich und Rest

  • Radioaktivität am Startpunkt (Rf 0,0 bis 0,1)

  • ≤ 2,0%(= reduziertes hydrolysiertes 99mTc)

A. Gräfe


Was schreibt das arzneibuch ph eur

Was schreibt das Arzneibuch (Ph. Eur.) ?

  • 99mTc-Mertiatid (99mTc-MAG3)

  • Radiochemische Reinheit B: HPLC

  • Säule:Edelstahlsäule 250 x 4 mm, gepackt mit C18-Material 300 Å (5μm)

  • Mobile Phase A: 7 VT wasserfreies Ethanol R / 93 VT 1,36 g/l Kaliumdihydrogenphosphat-Lösung R, mit 0,1 M Natriumhydroxid R auf pH 6,0

  • Mobile Phase B: 10 VT Wasser R mit 90 VT Methanol R

  • -Durchflussrate: 1,0 ml/min

  • Detektion: Radioaktivitätsdetektor

  • Elution: 10 min Mobile Phase A/15 min Mobile Phase B

  • Injektionsvolumen: 10 μl

  • Referenzstandard:

    künstlicher Kit aus Mertiatid, Tartrate, Sn(II)Cl2

A. Gräfe


Was schreibt das arzneibuch ph eur1

Was schreibt das Arzneibuch (Ph. Eur.) ?

HPLC-Chromatogramm 99mTc-Mertiatid (99mTc-MAG3)

Lipophile VU

≤ 4,0%

Hydrophile VU

Inkl. Pertechnetat

≤ 3,0%

Resultat:

[99mTc]Technetium-Mertiatid98 %

hydrophile Verunreinigungen2,4 %

lipophile Verunreinigungen 0,03 %

[99mTc]Technetium-Mertiatid ≥ 94 %

A. Gräfe


Was empfiehlt der hersteller

Was empfiehltderHersteller?

Lipophile VU

inkl. hydr. 99mTc

C

Hydrophile VU

inkl. Pertechnetat

A

B

[99mTc]Technetium-Mertiatid

≥ 94%

A. Gräfe


Welche alternativen gibt es

WelcheAlternativengibtes ?

Beispiel QK-Set

Eluent Wasser

Eluent MEK

A. Gräfe


Beispiel methodenvergleich f r mag 3 kit

Beispiel – Methodenvergleich für MAG-3 Kit

A. Gräfe


Welche methode

Welche Methode ?

Ziel: Markierungsfehler erkennen vor Applikation am Patienten

Gefahr: Falsche Bewertung durch unsichere Durchführung der QK

Sichere Durchführung

Genauigkeit

( = Präzision

+ Richtigkeit)

Geschwindig-keit

A. Gräfe


Dr astrid gr fe qualit tskontrolle rotop pharmaka ag dresden

Bestimmungsgrenze (BG) des Messgerätes

BG messen

BG = 10 x s

  • 6 bis 9 mal Untergrundaktivität messen

  • Standardabweichung s berechen

  • 10fache der Standardabweichung ist dann BG

Bsp: Messwerte [MBq]: 0,0000,001-0,0010,0010,0010,000

Standardabweichung s:0,0008 MBq

Bestimmungsgrenze: 10 x 0,0008 = 0,008 MBq

BG schätzen

BG = 10 x angezeigte Stelle

  • 10faches der letzten angezeigten Stelle des Gerätes ist BG

Bsp: Messgerät mit 3 Kommastellen: 0,001 MBq

Bestimmungsgrenze: 10 x 0,001 MBq = 0,01 MBq

Bsp: Messgerät mit 2 Kommastellen: 0,01 MBq

Bestimmungsgrenze: 10 x 0,01 MBq = 0,1 MBq

A. Gräfe


Dr astrid gr fe qualit tskontrolle rotop pharmaka ag dresden

Wieviel Mindest-Aktivität im Tropfen?

Unterhalb der minimalen Aktivität besteht die Gefahr, dass die Aktivität des Streifenabschnitts der zu messenden Verunreinigung zu dicht an der Bestimmungsgrenze des Detektionsgerätes liegt. Es werden dann nur Null-Werte erhalten (unreal positive Ergebnisse).

Minimale Aktivität des Tropfens: 100 x BG

  • Warum 100 fach höher als BG?

    • 1 % Verunreinigung soll an BG messbar sein

    • folglich 99mTc-Komplex ca. 100fach größer (= RR 99 %)

Bsp: Tropfengröße 2 µl

Bestimmungsgrenze0,01 MBq

minimale Aktivität des Tropfens100 x 0,01 MBq = 1,0 MBq/2µl

minimale Aktivität pro mL500 MBq/ml

A. Gräfe


Dr astrid gr fe qualit tskontrolle rotop pharmaka ag dresden

Beispiel: MAG-3

Bsp: Tropfengröße 2 µl

Bestimmungsgrenze0,01 MBq

minimale Aktivität des Tropfens100 x 0,01 MBq = 1,0 MBq/2µl

minimale Aktivität pro mL500 MBq/ml

GFI: 80 – 2500 MBq / 4 ml nach Zugabe des Puffers

A. Gräfe


Welche messger te

WelcheMessgeräte ?

Tischmessgeräte mit Ionisationskammer

  • Bsp: Aktivimeter, Curiemeter

  • weniger gut abgeschirmt – großer Einfluss der Hintergrundaktivität

  • minimale Tropfenaktivität beachten

  • Keine Grenze nach „Oben“

  • DC-Streifen an vorgeschriebener Stelle zerschneiden und Teile einzeln messen

  • kein dokumentierbares Chromatogramm

ITLC-SA/MEK

red.hyd.Tc

A. Gräfe


Welche messger te1

WelcheMessgeräte ?

Tischmessgeräte mit Szintillationskristall

  • Bsp: Bohrloch, COBRA Gamma Counter

  • sehr gut abgeschirmt

  • sehr gut geeignet für kleine Aktivitäten

  • nach „Oben“ begrenzt wegen Relaxationsprozessen

  • DC-Streifen an vorgeschriebener Stelle zerschneiden und Teile einzeln messen

  • kein dokumentierbares Chromatogramm

Tragbare Kontaminationsmessgeräte

  • Bsp: „Bügeleisensonden“ CoMo, LB 122; Micro Cont

  • Untergrundaktivität der Messstelle messen und nachträglich von der Aktivität abziehen

  • Festen Abstand halten oder auflegen

  • schwankend

  • DC-Streifen an vorgeschriebener Stelle zerschneiden und Teile einzeln messen

  • kein dokumentierbares Chromatogramm

A. Gräfe


Welche messger te2

WelcheMessgeräte ?

Al2O3 /Ethanol

Scanner mit Radioaktivitätsdetektor

  • Bsp: GITA, Bioscan Mini-Scan

  • DC-Streifen unzerschnitten messen

  • Sehr gute Auswertbarkeit über weiten Aktivitätsbereich

  • Dokumentierbares Bild (Chromatogramm)

  • Peaks nach festem Schema integrieren

  • Unregelmäßigkeiten sehr gut sichtbar

TcO4-

Kamera zur planaren Szintigraphie

  • Zeitaufwendige Methode

  • nur von geschultem Personal

  • DC-Streifen unzerschnitten messen

  • über sehr weiten Aktivitätsbereich geeignet

  • Dokumentierbares Bild

  • Flecken nach festem Schema auswerten (ROI einstellen)

  • Unregelmäßigkeiten sehr gut sichtbar

A. Gräfe


Warum und wie validieren

Warum und wievalidieren ?

  • Beweise, dass die QK-Methode geeignet ist,

  • in dem eigenen Labor

  • mit den eigenen Geräten

  • mit dem eigenen Personal

  • und sammle die Beweise!

  • Vorteil

  • Methode wird den Mitarbeitern deutlich vertrauter

  • dieGrenzen sind bekannt

  • Messwertein der Routine sind besser bewertbar

  • Probleme schneller lösbar

A. Gräfe


Vergleich mit anderer methode

Vergleich mit anderer Methode ?

6 bis 9 Proben auf einzelne Streifen und entwickeln - ausmessen

Wiederholen 6 bis 9 mal die gleichen Proben mit anderer Methode

Ermitteln der Ergebnisse (z.B. die Werte für die Radiochemische Reinheit)

Berechnen Mittelwert und die Standardabweichung jeder Methode

  • Vergleichen der Ergebnisse

    Bsp.

    Methode 1: RR96,8 %

    Methode 2: RR98,2 %

    Differenz: -1,4 %

  • Bewertung:

    Liegt die Differenz innerhalb der 3fachen Streuung einer der beiden Methoden, kann man von gleichen Ergebnissen ausgehen.

  • Dokumentieren, durch den Leitenden freigeben lassen

A. Gräfe


Validierbeispiel 99m tc pertechnetat in markiertem kit

Validierbeispiel [99mTc]Pertechnetat in markiertem Kit

Wiederholbarkeit / Präzision

Geeignet für Testung

von ≤ 3 % [99mTc]Pertechnetat

A. Gräfe


Validierbeispiel

Validierbeispiel

Richtigkeit

*Original-Methode: Kieselgel 60 auf Aluminium/Aceton

A. Gräfe


Validierung dokumentieren

Validierung dokumentieren

Titel:Prüfung der Radiochemischen Reinheit mit der Methode …………….

Radiopharmakon: .....................................................................

  • Zu validierende Methode

  • Vergleichsmethode / Referenzmethode

3. Material und Geräte

z.B.Proben, Lösungsmittel, Generator, Messgerät

4. Präzision / Reproduzierbarkeit

5. Richtigkeit

A. Gräfe


Validierung dokumentieren1

Validierung dokumentieren

6.Zusammenfassung / Bewertung

Die beschriebene Qualitätskontrollmethode ……………….wurde für das Radiopharmakon ..................................... erfolgreich / nicht erfolgreich validiert.

A. Gräfe


10 praktische tipps zur dc

10 Praktische Tipps zur DC

1. kleine Tropfen verwenden

- die Laufmittelmengen des Tropfens können schon zu Trennungen führen

2. Füllstand des Laufmittels muss unterhalb des Probenauftrags liegen – verhindert Verschleppungen von Aktivität

3. Gasraum abschließen (Deckel, Schutzglas)

– ruhige, schnelle Laufbewegung bis zum Ende; ansonsten verdampftes Lösungsmittel führt zu „Staus" von Stoffen

5. Überlaufen auf dem Teststreifen nicht zulassen; Ankleben der Teststreifen am Glas vermeiden

– verhindert unbemerkte Verteilung der Aktivität im gesamten Gefäß

4. nach Abschluss Weiterlaufen verhindern (Trocknen)

– verhindert Weiterbewegen aller Komponenten in alle Richtungen auf dem Streifen

A. Gräfe


10 praktische tipps zur dc1

10 Praktische Tipps zur DC

6. Schneiden der Teststreifen für Messung im Aktivitätsmessgerät genau nach Vorgabe (falls unbekannt: schrittweise z.B. alle 1 cm)

7. keine Laufmittel überaltert oder mehrfach einsetzen

– Alterungserscheinungen (Verfärbungen, Flocken usw.)

8.Laufmittelportionen im Chromatographiegefäß nicht für mehrere Messungen verwenden oder ausmessen

– unbemerkte Verschleppungen möglich

9. Umgang mit ITLC-Streifen

– Nicht knicken!

– Streifen nicht mehrfach verwenden

– Vor Benutzung Streifen nicht nass werden lassen

– Zusätzliche Markierungen nur ganz vorsichtig mit weichem Bleistift aufsetzen

10. Trocknen von DC-Streifen

– Auf nicht saugende Unterlage legen und kurz an der Luft trocknen lassen

A. Gräfe


Dr astrid gr fe qualit tskontrolle rotop pharmaka ag dresden

Qualitätskontrolle ...

  • Zusammenfassung:

  • Entsprechend der neuen Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin –01.11.2011

  • QK-Methode wählen, mit der man vertraut ist/wird

  • Auf sichere Handhabung achten, QK muss geübt werden

  • Verifizierung/Validierung von anwenderfreundlichen Methoden als Chance nutzen

  • Gerät zu Auswertung der QK gut wählen (Bestimmungsgrenze/Aktivität im Tropfen, Handhabung, Dokumentationsmöglichkeit)

  • Alles dokumentieren

A. Gräfe


Dr astrid gr fe qualit tskontrolle rotop pharmaka ag dresden

Erfahrung ist der beste Lehrmeister.

Nur das Schulgeld ist teuer.

(Thomas Carlyle)

A. Gräfe


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