LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HEMOSTÁZU prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc. 2007

1. LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HEMOSTÁZU prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc. 2007

2. HEMOSTÁZA I. PŘEHLED MECHANISMŮ II. LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HEMOSTÁZU

3. I. Hemostáza – přehled mechanismů

4. Hemostáza (zástava krvácení z poškozené cévy) fáze cévní:mechanická, vazokonstrikce (TXA2,5-HT vs. PGI2) tvorba a uložení faktorů (von Willebrandův f, tPa aj.) fáze destičková - tvorba primární zátky bílý trombus fáze koagulace (srážení krve) vedek tvorbě zátky, která zastaví krvácení, účinek zesílen tvorbou fibrinu červený trombus fibrinolýza

5. Hemostáza Fázedestičková tvorba destičkového trombu

7. Hemostáza Fáze koagulace

8. Obr.1. Schéma hemostázy

10. Fibrinolýza

12. II. LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HEMOSTÁZU

13. zhlediska lékařské praxe: LÉČIVA KZÁSTAVĚ KRVÁCENÍ - HEMOSTATIKA LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE venózní trombus: ANTIKOAGULANCIA arteriální trombus: PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY FIBRINOLYTIKA (trombolytika)

14. Látky podporující hemostázu (zástavu krácení) HEMOSTATIKA ve fázi cévní vazokonstrikční látky: vasopresin a analoga, alfamimetika ve fázi destičkové usnadněním adheze, agregace a tvorby destičkového trombu: etamsylat • ve fázi koagulace • m í s t n ě :želatina, želatinová houba, kolagen(působí mechanicky a poskytují matrici usnadňující koagulaci) • c e l k o v ě : koagulační faktory (čerstvá plazma) • vrozené defekty - hemofilie A /f.VIII , hemofilie B/ f.IX • získané defekty - léčba warfarinem, onem.jater • deficit při léčbě širokospektrými ATB atd.

15. vit K nezbytný pro tvorbu srážecích faktorů II,VII, IX, X indikace: - prevence nebo léčba krvácení (warfarin) - prevence novorozenecké hemoragie - deficit vit K u dospělých ( obstrukční žloutenka, sprue aj) faktory II,VII, IX, X protamin sulfát(antidotum heparinu)

17. Látky podporující hemostázu (zástavu krácení) HEMOSTATIKA • ve fázi fibrinolýzy- ANTIFIBRINOLYTIKA • snižují aktivaci plasminogenu • kyselina epsilonaminokapronová (EACA), • kyselina tranexamová • inhibují aktivovaný plazmin (inhibitory proteáz) • aprotinin • Ind. • předávkování fibrinolytiky • operace na orgánech s rizikem AKTIVACE endogenních • aktivátorů fibrinolýzy (transplantace jater, resekce plicní • tkáně aj.)

19. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE venózní trombus: ANTIKOAGULANCIA arteriální trombus: PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY FIBRINOLYTIKA (trombolytika)

20. patologie: trombóza a krvácení trombózaje patologická tvorba hemostatické zátky v cévním řečišti v nepřítomnosti krvácení faktory:poškození cévní stěny(ruptura aterosklerotického plátu) změny krevního průtoku(fibrilace síní) abnormální srážlivost(vliv hormonální antikoncepce) arteriální tromby(„bílé“)s významnou destičkovou složkou venózní tromby („červené“)s malou komponentou destičkovou, významnou složkou fibrinu Rizika: přerušení krevního zásobení (ischémie, infarkty) uvolnění trombu a embolie

21. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • proti venoznímu trombu • v k o a g u l a č n í fázi - ANTIKOAGULANCIA • i n v i v o + i n v i t r o • i n v i v o • i n v i t r o

22. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • A n t i k o a g u l a n c i a i n v i v o i in vitro • heparin • nefrakcionovaný (UF) MW 5 000- 40 000 d • nízkomolekulární (LMWH) MW - < 5 000 d • UF heparin • v granulech mastocytů, extrahován z hovězích plic a střevní sliznice vepřů, standardizován biologicky, udáván v IU. • Dynamika: • váže se na AT III a potencuje jeho inhibiční účinky na • trombin (f IIa) a f Xa • inhibuje agregaci destiček

24. Obr.6. Vzorec heparinu Pentasacharidový řetězec heparinu-vazebné místo pro ATIII (or –H) H2COSO3- H2COSO3- COO- H2COSO3- 6 O 5 O O O O COO- 4 1 O O O OH OH OH O OSO3- OH O O 3 2 NHSO3- OH NHSO3- NHCOCH3 (nebo –SO3-) OSO3- N-acetyl glucosamin kyselina glukuronová N-sulfonovaný kyselina iduronová N-sulfonovaný 6-O-sulfát glukozamin (2-O-sulfát) glukozamin 3,6-O-disulfát (6-O-sulfát)

25. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE UF heparin Podání i.v.inj. intermitentně nebo kontinuální infúzí Dávkování: iniciální dávka, dávky udržovací podle výsledku APTT na př. nemocnému s proximální hlubokou žilní trombózou se podá 5000 IU i.v. (dávka nárazová). Pokračuje se kontinuální infúzí rychlostí 20-25 IU/kg za hod.

26. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • UF heparinkinetika: • není absorbován z GIT--- podáván i.v. nebo s.c. • t1/2 = 40-90 min (eliminace vazbou na makrofágy a endotel + • ledvinami) • neprostupuje placentou ani do mléka • dynamika: • účinek po i.v.podání nastupuje okamžitě • maximum na 3 h, přetrvává 12-18 hod. • Monitorování účinku: APTT, 2-4krát prodloužen • v těhotenství podávat jen při nepochybné indikaci

27. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • UF heparin • Nežádoucí účinky: • krvácení vyžaduje protamin sulfát i.v. (s heparinem tvoří inaktivní komplex) (dávka: na 100 IU heparinu v těle /1 mg PS i.v.) • trombocytopenie - přechodná i závažná(tvorba protilátek IgM , IgG proti komplexu heparin+ dest. f 4). Protilátky se váží na receptory destiček • agregace, paradoxní tromboembolismus (mortalita 30%) • osteoporóza (terapie > 6 měsíců)

28. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • LMWH – • výhody (LMWH vs. UH heparin): • 1-2 dávky denně(t1/2), • vyšší biol. dostupnost (nižší vazba na bílk) • dávkování /kg hmotnosti (účinek snáze predikován), • není třeba monitorovat(kromě dětí s renální nedostatečností, pak se • používá HEPTEST (hodnota aktivity anti Xa se má pohybovat mezi 0,5-1,1 • U/ml)

29. The in vitro contact system (intrinsic pathway) The in vivo pathway (extrinsic pathway) Contact (e.g. with glass) Tissue damage inhib.t-factor VIIa PL Ca2+ XIIa XII XIa XI Platelets IXa IX VIIIa, PL, Ca2+ + XXa + XIII Ca2+ XIIIa Va, PL, Ca2+ + II(Prothrombin IIa(Thrombin) Fibrinogen Fibrin Stabilised fibrin

31. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE Generický název: antiXa/IIa t 1/2 (hod) Dalteparin 2 : 1 119-139 sodium Nadroparin 3,2 : 1 132-162 calcium Enoxaparin 2,7 : 1 129-180 sodium Tinzaparin 1,9 : 1 111 sodium

32. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • LMWH • farmakodynamika: blokáda f Xa, • farmakokinetika • s.c.podání, delší t1/2 (podání 1-2krát/den) • účinek predikován dávkou /kg hmotnosti - není třeba • monitorovat (ev. stanovení f Xa, není běžně dostupné) • Nežádoucí účinky: • krvácení (protamin sulfát 6 mg/0.6 ml nadroparinu) • menší nebezpečí trombocytopenie

33. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE Hirudin je účinný a selektivní inhibitor trombinu, přirozeně se vyskytující v přírodě- Hirudo medicinalis dostupný v rekombinantní formě -lepirudin účinek není závislý na ATIII monitorování APTT, antidotum není dostupné

34. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE A n t i k o a g u l a n c i a i n v i v o antagonisté vit. K při biosyntéze koagulačních faktorů v játrech blokují redukci epoxidu vit. K a tím γ karboxylací zbytků kyseliny glutamové f II, VII, IX a X dikumarol a deriváty(červený jetel, komonice lékařská) deriváty dikumarolu (kumariny)warfarin Pelentan

36. The in vitro contact system (intrinsic pathway) The in vivo pathway (extrinsic pathway) Contact (e.g. with glass) Tissue damage Tissue factor VIIa PL Ca2+ XIIa XII XIa XI Platelets IXaIX VIIIa, PL, Ca2+ + XXa + XIII Ca2+ XIIIa Va, PL, Ca2+ + II(Prothrombin IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Stabilised fibrin

37. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE Tab 1. Srovnání farmakodynamiky a kinetiky warfarinu a Pelentanu (etylbiskumacetátu) Farmakokinetika warfarin Pelentan absorpce z GIT rychlá kompletní rychlá kompletní vazba na bílk. >90% asi 90% eliminace ledviny + játra ledviny přestup placentou + + do mateřského mléka - + Farmakodynamika dosažení max. účinku (h) 36-48 h 12-24 přetrvávání účinku (h) 42-96 h 36-48 h

38. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE warfarin dynamika : začátek účinku závisí na: absorpci na dostupnosti f. závislých na vit K : t 1/2 f VII- 6 h f IX, X, II ...24, 40 a 60 h kinetika : podání per os, dobrá absorpce, silná vazba na plasm. bílkoviny, Cmax za 1 h max účinek za 48 h, trvá 4-5 dní) biodegradace: CYP 450

39. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE Dávkování záleží na INR a riziku pro nemocného kolik? iniciální dávka: 5-10 mg/den udržovací dávkypodle INR jak dlouho? Doba léčby závisí na přetrvávání rizik: (vrozené poruchy koagulace, dlouhodobá imobilizace nemocného vyžadují dlouhodobou léčbu) při absenci rizik obvykle 3 měsíce je-li třeba rychlého nástupu účinku, pak předchází heparin

40. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • prochází placentární bariérou - • první trimestrtěhotenství! • riziko před porodem a během porodu • neprochází do mléka

41. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • Kind: • krvácivé stavy • nekontrolovaná hypertenze • těhotenství (prenatálně nebezpečí fetální embryopatie • a neurotoxicity, perinatálně nebezpečí krvácení) • choroby s nebezpečím krvácení (ulcerace v GIT, nádory) • závažné onemocnění jater a ledvin aj.

42. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • Nežádoucí účinky: • krvácení podle naléhavosti vyžaduje: • vysazení warfarinu • vit K • čerstvá plazma • koagulační faktory záv. na vit K • nekróza měkkých tkání (prsu, stehna) • současná inhibice tvorby proteinu C trombóza venul • (při současném vrozeném nedostatku proteinu C) • teratogenní účinky(viz OF)

43. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • Monitorování účinku warfarinu(inter i intraindividuální variabilita účinku)protrombinový čas - INR (International Normalized Ratio), obvykle 2-3 • Faktory ovlivňující účinek warfarinu:účinku • snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnění • inhibice biodegradace w. blokádou CYP P450: • (amiodaron. kotrimoxazol) • kompetice o vazbu na plasm.bílkoviny: NSAID • snížením tvorby vit K: širokospektrá ATB • protidest. látky (aspirin) • účinku • příjem vit K (včetně potravy-brokolice), • induktory CYP450 (karbamazepin)

44. Indikace antikoagulancií Prevence a léčba hluboké žilní trombózy Prevence : trombózy a embolie u nemocných s fibrilací síní trombózy u nemocných s umělou chlopní srdečních příhod u nemocných s nestabilní AP Heparin a nízkomolekulární hepariny pro akutní krátkodobou léčbu Warfarin pro dlouhodobé podávání

45. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE A n t i k o a g u l a n c i a i n v i t r o váží Ca++ citrát sodný EDTA (etylendiamintetraoctová kyselina) ind:krevní konzervy nesrážlivost krevních vzorků pro laboratoř

46. The in vitro contact system (intrinsic pathway) The in vivo pathway (extrinsic pathway) Contact (e.g. with endoth) Tissue damage Tissue factor VIIa PL Ca2+ XIIa XII XIa XI Platelets IXaIX VIIIa, PL, Ca2+ + XXa + XIII Ca2+ XIIIa Va, PL, Ca2+ + II(Prothrombin IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Stabilised fibrin

47. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE venózní trombus: ANTIKOAGULANCIA arteriální trombus: PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY FIBRINOLYTIKA (trombolytika)

48. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE • v d e s t i č k o v é fázi • PROTIDESTIČKOVÉ ANTIAGREGAČNÍ LÁTKY • destičkový (bílý) arteriální trombus

49. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE ANTIAGREGAČNÍ (PROTIDESTIČKOVÉ) LÁTKY aspirin- 100- 325 mg/den blokádou COX-1 (acetylace enzymu)inhibuje tvorbu TXA2 ireverzibilní účinek 7-10 dní mění rovnováhu mezi TXA2 (s účinkem proagregačním) a PGI2 (agregaci inhibuje) inhibice agregace, nebezpečí: krvácení ind: prim. a sek. prevence IM, nestabilní AP, prevence akutní cévní mozkové příhody a periferní cévní okluze

50. LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROTI TROMBÓZE dipyridamolsnižujeadhezivitu destiček k poškozenémuendotelu a agregaci destiček (ADP receptory), podporuje účinekPGI2 tiklopidin a klopidogrel-nepřímí antagonisté GP IIb/ IIIa(blokují vazbu endogenních agonistů, závislou na ADP) abciximabFab fragment monoklonální protilátky proti GPIIb/IIIa blokáda receptoru ind: u nemocných v riziku při angioplastice a j. • v d e s t i č k o v é fázi • ANTIAGREGAČNÍ (PROTIDESTIČKOVÉ) LÁTKY • d e s t i č k o v é fázi • ANTIAGREGAČNÍ (PROTIDESTIČKOVÉ) LÁTKY