B-L enfosit Gelişimi v e Antikorların Oluş Mekanizması

1. B-Lenfosit Gelişimi ve Antikorların Oluş Mekanizması Barış Otlu

3. İmmün sisteminin temel komponentlerinden olan humoral immünite, B-lenfositlerin plazma hücrelerine dönüşerek ürettikleri antikorlar sayesinde gerçekleştirilir.

4. B-Lenfosit Gelişimi • Doğum öncesi B-lenfosit öncülleri fetal karaciğerde • Doğum sonrası B-lenfosit öncülleri kemik iliğinde gelişir. • Kemik iliğinden gelişen B-lenfositler • Folikuler B-lenfositler: Sekonder lenfoid organlarda lokalize T-hücre bağımlı immün yanıttan sorumludur, • Marginal zone B-lenfositler: Dalak marginal sinüsünde lokalize kan kaynaklı antijenlere karşı T-hücre bağımsız immün yanıttan sorumludur.

5. İnsanda immün sistem, 108’den fazla antijene özgül çeşitlilikte antikor üretebilir.

6. Antikorlar izotiplere ve alt-gruplara ayrılmakta olup, değişik biyolojik özellikler göstermektedirler.

7. Antikor üretiminin başlangıcında zarında IgM ve IgD taşıyan B-lenfositlerine ihtiyaç vardır.

8. Bu olgun ve antijene özgül B-lenfositlerkemik iliğinde gelişmektedir. Lenfositler daha sonra periferal lenfoid dokulara gitmekte ve orada yabacı antijenlerle karşı karşıya gelmektedir.

9. Antijen, kendisine özgül B lenfositin üzerinde zara bağlı olarak bulunan (mIg M, mIg D) imünoglobülin (B-hücre resptörü:BCR) ile etkileşime girmekte, • T lenfositin de yardımı ile bu klon; proliferasyona (clonal expansion) ve farklılaşmaya (differentiation) uğramakatadır.

11. Progenitor hücrelerden T-Lenfosit gelişimi • Doğum öncesi fetal KC’i terk eder, • Doğum sonrası dönemde de kemik iliğiniterk eder, • Doğum sonrası timusta yerleşir ve burada olgunlaşırlar. • Progenitor hücrelerden B-Lenfosit gelişimi • Kemik iliğinde ve • doğum öncesi ise fetal karaciğerde Foliküler B lenfositler CD5 Poziif B lenfositler Marjinal Zon B lenfositler

12. İnsan Genom Projesi (1990-2000/2003) HGP consortium publishes its working draft in Nature (15 Feb) Celera publishes its draft in Science(16 Feb)

13. İnsan Genom Projesi

14. İnsan Genom Projesi

15. Susumu Tonegawa Antikor çeşitliliğinin oluşmasında genetik prensipler

16. Susumu Tonegawa İmmünglobulin genlerinin somatik rekombinasyon ile düzenlendiğine dair ilk kanıt Hozumi ve Tonegawa tarafından bildirilmiştir.

17. Susumu Tonegawa http://www.tonegawalab.org/

18. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu • Antikorun özgüllüğünün farklılığı (antibody diversity) B-lenfositlerde immünglobülin genlerinde yeniden düzenlenmeler (rearrangement) sonucunda oluşmaktadır. • Antijene olan özgüllük, • ağır ve hafif zincirin değişken bölgelerindeki aminoasit dizisi tarafından belirlenmektedir.

19. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu • Bir çok farklı antijeni tanıyacak özgül antikor repertuarı için çok çeşitli değişken bölgeye gereksinim duyulmaktadır. • Immunglobulinin sabit bölgesi o immunglobulin molekülünün sınıfını belirler. • Antijen özgüllüğüne etkisi bulunmamaktadır.

20. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu • Immunglobulinin sabit bölgelerinde sınıfı belirleyecek değişikliklerin olması, • değişken kısımlarda antijene yönelik düzenlemelerin yapılması, değişik kombinasyonların oluşması, kompleks bir enzimatik aktivite ile gerçekleştirilebilir.

21. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu Hafif Zincir Gen Organizasyonu • Kappa () ve lambda () hafif zincirlerinin genetik lokusları 2. ve 22. kromozomda bulunmaktadır.

22. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu Hafif Zincir Gen Organizasyonu C  exonunun yanında V ve J segmentleri bulunmaktadır.

23. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu Hafif Zincir Gen Organizasyonu • Enzimatik manipülasyon sonucunda belirli V ve J segmentleri bir araya gelerek C exonu ile birleşir. Meydana gelen birleşmeler sonucunda hafif zincirin çeşitliliği (light chain protein diversity) oluşmaktadır.

24. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu Hafif Zincir Gen Organizasyonu  hafif zincirin çeşitliliği (light chain protein diversity) Protein prosessing

25. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu Hafif Zincir Gen Organizasyonu • Lambda hafif zinciri de benzer olaylar sonucunda üretilir. • Farklı olarak C exonunda biribirinden farklı 6 adet subtipi kodlayan segment vardır. • Genel olarak immunglobülinlerin %60’ı kappa %40’ı lambda hafif zinciri taşımaktadır.

26. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu Ağır Zincir Gen Organizasyonu • Ağır zincir genleri lokusları 14. kromozomda lokalize olmuştur.

27. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu Ağır Zincir Gen Organizasyonu İmmunglobulinlerin sınıfı belirleyen genler • Hafif zincir genlerinden farklı olarak, • ağır zinciri kodlayan genlerde DH segmentleri (D=diversity) bulunmaktadır. Bunun sonucunda protein çeşitliliği daha artmaktadır.

28. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu Ağır Zincir Gen Organizasyonu

30. Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesi ve Ekspresyonu Ağır Zincir Değişimi • Ig M yanıtından diğer izotiplere geçiş “ağır zincir değişimi” • (isotype switching) olarak adlandırılır. • Bu değişimde ; • antijenin B-lenfosit tarafından alınıp , işlenmesi ve TH ile etkileşime girmesi önem taşımaktadır.

33. AntijenReseptörGenlerininDüzenlenmesiveEkspresyonu • Antijen Reseptör Genlerinin Düzenlenmesinin Amacı Nedir? • Lenfosit gelişimini takiben, lenfosit repertuar ceşitliliğinin oluşmasını sağlar. Bu sayede kemik iliğinde B-Lenfositleri ve thymusda immature T-lenfositleri fonksiyonel antijen reseptör genleri üretebilir. B-Lenfositlerinde ilk olarak ağır zincir gen rearranjmanı gerçekleşir;

34. B-Lenfosit Gelişimi

35. Antikor Üretimi ve Özellikleri • Çeşitli antijenlere özgül B lenfositler, immünoglobülin gen düzenlenmelerinin oluştuğu kemik iliğinde geliştikten sonra periferik lenfoid organlara giderek yabacı antijenlerle karşılaşmaktadır.

36. Antikor Üretimi ve Özellikleri • Antijen ile olan bağlanma , • T-lenfosit ile çeşitli moleküller aracılığı ile olan temas, (CD40, CD40L, CD28, CD80 ve adezyon molekülleri) • ve sitokinler (IL-4, IL-5, INF-) özgül B lenfosit klonunun gelişmesini (clonal expension) ve aktif olarak değişik immüglobulin izotiplerinin üretilip, salgılanmasını sağlayan farklılaşma (differentiation) olaylarına neden olmaktadır.

37. Antikor Üretimi ve Özellikleri