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SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN

SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN. Egarter Ch. Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien. SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN. Rezeptor Modulatoren sind Substanzen, die sowohl Hormon – agonistische als auch – antagonistische Eigenschaften aufweisen können .

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SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN

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Presentation Transcript

  1. SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN Egarter Ch. Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien

  2. SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN • Rezeptor Modulatoren sind Substanzen, die sowohl Hormon – agonistische als auch – antagonistische Eigenschaften aufweisen können

  3. STRUKTUR DER ISOFORMEN DES PROGESTERON REZEPTORS

  4. PROGESTERON REZEPTOR A UND B IM MYOMETRIUM UND MYOM Viville B et al. Human Reprod 1997

  5. VERÄNDERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN Bourguet et al. Trends Pharmacol Sci 2000

  6. AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN PR PR PRE Agonist Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005

  7. AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN Steroid Receptor Co-activator (SCR 1/3) p160 Coactivators RNApol 2 Transcription PR PR Activation PRE PR PR Agonist Antagonist Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005

  8. AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN Steroid Receptor Co-activator (SCR 1/3) p160 Coactivators RNApol 2 Transcription PR PR Activation PRE SPRMs No Transcriptionactivation PR PR Corepressors Nuclear Receptor Co-repressor (NCoR)Silencing Mediator of Retinoic Acid and Thyroid Hormone (SMRT) Post translationalmodifications Nucleocytoplasmic shuttlingof PR and coregulators P PR cAMP Interaction withsignaling pathways Agonist Antagonist Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005

  9. SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN (SPRM) Mifepriston Onapristone Org 33628 Asoprisnil Ulipristal Chabbert-Buffet et al. Huma Reprod Upd 2005

  10. EINSATZ VON SPRM • Gynäkol. Endokrinologie • Notfallkontrazeption • Blutungsstörungen • Leiomyome • Endometriose • Geburtshilfe • Schwangerschaftsabbruch • Schwangerschaftsbeendigung bei Missed abortion und intrauterinem Fruchttod

  11. VERÄNDERUNG DER ENDOMETRIUM-HISTOLOGIE DURCH SPRM Chwalisz K. et al. Reprod Biol Endocrinol 2006

  12. SPRM UND ENDOMETRIUM CDB-4124 (Telapriston, Proellex®) erhöht Apoptoserate →Atrophie des Endometriums Langzeiteinnahme → Zunahme der Progesteronrezeptoren Vakuolisierung und Dickenzunahme des Endometriums Ioffe O. et al. Mod Path 2009

  13. SPRM UND IMPLANTATIONIM ENDOMETRIUM L-Selektin Liganden vermehrt exprimiert während der Implantationsphase CDB-2914 (Ulipristal) führt zur verminderten Expression von Addressin (L-Selectin Ligand auf der Oberfläche der Endothelzellen) Stratton P. Fertil Steril 2009

  14. STEROIDHORMON EFFEKTE AUFMYOMETRIUM UND LEIOMYOM Estrogen Progesteron EGF EGF-R IGF-1TGF1TGF3PDGF Wachstumsfaktoren Leiomyom-Zelle Bcl-2 TNF Wild type P53 Apoptose-Faktoren

  15. SPRM UND IGF1 BEIM LEIOMYOM CDB-2914 (Ulipristal®) hemmt im Gegensatz zu Progesteron die Expression von PCNA via IGF1 in Leiomyomzellen (antiproliferativer Effekt) Kein Effekt auf Myometriumzellen Yoshida S. et al. Sem Reprod Med 2010

  16. SPRM UND APOPTOSE BEI LEIOMYOM Apoptoserate im Myom wird unter SPRM Asoprisnil durch Downregulation des antiapoptotischen Bcl-2 erhöht → Leiomyom Verkleinerung Xu Q. et al. Am J Physiol Endocr. Metab 2007

  17. SPRM UND APOPTOSE BEI LEIOMYOM Up-Regulation von pro-apoptotischen Faktoren (Caspasen) → Leiomyom Verkleinerung Xu Q. et al. Human Reprod 2006

  18. SPRM UND VEGF BEI LEIOMYOM CDB-2914 (Ulipristal®) hemmt die Expression von VEGF (und Adrenomedullin) in Leiomyomzellen Kein Effekt in Myometrium Zellen Maruo T. et al. Contraception 2007

  19. SPRM UND ETRAZELLULÄRE MATRIX BZW. KOLLAGEN CDB-2914 (Ulipristal®) reduziert die Kollagen Akkumulation im ECM durch Hemmung der Synthese und MMP↑ (TIMP↓) Kein Effekt auf Myometrium Zellen Xu O. et al. Mol Hum Reprod 2008

  20. PGL 4001’s (UPA) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA PEARL I

  21. Randomisierte, doppelt-blinde Phase III StudiemitUlipristal (UPA) vs. Placebo 3 Monate 6 Monate 1 x UPA 5 mg tgl. oral + Fe n= 94 RANDOMISATION SURGERY Follow-up Periode Symptomatische Leiomyome 1 x UPA 10 mg tgl. oral + Fe n=95 1 x Placebo tgl. oral + Fe n=48 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00755755

  22. PEARL I. Einschlusskriterien

  23. Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC) PBAC Score >100 während 1-8 Tag der Menstruation während Screening-Periode

  24. PEARL I Blutungskontrolle(PrimärerEndpunkt) Patientinnen mit PBAC<75 Studienende (13. Woche) (ITT Population) p < 0.001 p < 0.001 * * 92.5% 18.8% Plazebo 5 mg UPA 10 mg UPA *p<0.001 vsPlazebo

  25. PEARL I DauerbiszurBlutungskontrolle (PBAC < 75) UPA10mg UPA 5mg Placebo UPA Blutungskontrolle innerhalb von 7 Tagen

  26. PEARL I MYOMVOLUMEN(MRI zentralisiert, geblindet) *p=0.002 *p<0.006 Median Percentage Change from Screening to Week 13 Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg ErgebnissevonallenMyom-MessungenmittelsMRI

  27. PEARL I. LebensqualitätBeschwerdenaufgrund der Myome 18 16 14 16.0 12 14.0 14.1 10 • 7 Fragen (0 - 4 )* • Blutung • Abdominaler Druck • Harnmiktionsfrequenz • Tägliche Aktivität • Schwindel • Stimmung • Sexuelle Aktivität p<0.001 8 14.7 p=0.001 6 4 2 4.0 0 2.9 Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg • UPA verbessertsignifikant die BeschwerdenbeiMyomen

  28. PGL 4001’s (UPA) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA PEARL II

  29. Randomisierte, doppelt-blinde Phase III Studie mit Ulipristal (UPA) vs. GnRH 3 Monate 6 Monate 1 x UPA 5 mg tgl. oral + Fe n= 93 RANDOMISATION SURGERY Follow-up Periode Symptomatische Leiomyome 1 x UPA 10 mg tgl. oral + Fe n=95 1 x 3,75 mg Leuprorelinalle 4 Wochen n=93 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00740831

  30. PEARL II. Einschlusskriterien

  31. PEARL II Blutungskontrolle(PrimärerEndpunkt) 100 Patientinnen mit PBAC<75 Studienende (13. Woche) 90 80 70 60 % der Patientinnen mit PBAC < 75 50 40 30 20 10 0 5 mg UPA 10 mg UPA Lupron • > 90% zeigennormalisierteBlutungen PBAC < 75

  32. PEARL II DauerbiszurBlutungskontrolle (PBAC < 75) UPA 10mg UPA 5mg GnRH Agonist 7 days Mit UPA Blutungskontrolle schneller als mit GnRH (7 vs 30 Tage)

  33. PEARL II. NebenwirkungsprofilMenopausale Symptome Hitzewallungen 13. Woche Estradiol 13. Woche 70 45 40 60 35 50 30 40 25 Patientinnen mit mittleren bis starken Hitzewallungen (%) Median Serum Estradiol (pg/ml) 20 30 15 20 10 10 5 0 0 Lupron UPA 5 mg UPA 10 mg Lupron UPA 5 mg UPA 10 mg UPA imVergleichzuGnRHgünstigeresProfil UPA induziertkeinemenopausalenSymptome

  34. PEARL II. Mediane Volumsverkleinerung (%) Studienende, nach 3 und 6 Monaten Ende 3 Mo 6 Mo Ende 3 Mo 6 Mo Ende 3 Mo 6 Mo - 16.5 Median Change from Screening (%) -43.3 - 44.8 -45.5 -50.0 -55.7 - 54.8 -56.7 -62.5 UPA 5 mg UPA 10 mg Lupron SubgruppeohnechirurgischeBehandlung VeränderungvomStudienendebis 3 bzw. 6 Monatenachher

  35. PEARL II. Nebenwirkungen * p < 0.001 UPA 5 mg v Lupron ; p < 0.001 UPA 10 mg v Lupron * p < 0.001 UPA vs Lupron

  36. BenigneendometrialeVeränderungenstelleneineneuemorphologischeKategoriedar (PRM Associated Endometrial Change; PAEC) ● GeringemitotischeAktivität von Drüsen und Stroma ● SubnukleäreVacuolen ● Apoptose ● KeinStromaAbbruch und keine Drüsenverdichtung ● ZystischdilatierteDrüsenmitflachem EpithelohnenukleärePseudostratifizierung SPRMS EFFEKTE AUF ENDOMETRIUM Professor A. Williams. Edinburgh University Medical School

  37. Endometriumsbiopsien vor Beginn und am Ende (3 Monate), dann nach 6 Monaten ohne Medikation, falls keine Operation Biopsien wurden durch 3 unabhängige, geblindete Experten nach den Kriterien für PAEC begutachtet PEARL I & II EXPERTENGRUPPE: PATHOLOGEN

  38. CONSENSUS DIAGNOSEN BIOPSIEN 1 complex hyperplasia with atypia

  39. PEARL I & II. ENDOMETRIUM HISTOLOGIE • PAEC: PRM-Associated Endometrial Changes PAEC in ca. 60% nach Behandlung mit UPA über 3 Monate (durch mind. 2 der 3 Patholgen bestätigt) PAEC Veränderungen nach der Behandlung reversibel

  40. PEARL I & II Zusammenfassung

  41. PEARL II Zusammenfassung

  42. ESMYA® II/2012 • Wirkstoff:Ulipristalacetat (SPRM) • Packungsform: 1x28 Tabletten à 5mg • Dosierung: 1Tbl tgl für 3 Monate • Seit 1.10. 2012: dunkelgelbe Box • Indikation: • Patientinnen mit mittelstarken bis sehr starken Symptomen, welche durch Uterusmyome hervorgerufen werden. • reproduktionsfähiges Alter • präoperativ

  43. KonsensuspapierJ GynäkolEndokrinol 2012; 22 (4)

  44. Zukunft von Ulipristalacetat • PEARL III: abgeschlossen • 3 Monate Ulipristalacetate 5mg + Placebo/ Progesteron für 10 Tage • Randomisiert, doppelblind, multizentrisch, parallele Phase III Studie • PEARL III Extension: in der Endphase • 4 Zyklen: Ulipristalacetate 5mg für je 90 Tage+ Placebo/ Progesteron für 10 Tage • Randomisierte, doppelblinde, multizentrische, parallele Phase III Studie • PEARL III Extension Verlängerung: Beginn 10/2012 • weitere 4 Zyklen Ulipristalacetat 5mg für je 90 Tage • Im Anschluss an die PEARL III Extension

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