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La Granulopoièse

La Granulopoièse. Origine Structure Fonctions Répartition. Lignée Erythroblastique. Lignée Mégacaryocytaire. Moelle Osseuse. Lignée Lymphoide. Granulo. Lignée Granulo-Mono. Mono. Microenvironnement. Cellule Souche. CFU-GEMM. CFU-Lympho. BFU-E. EPO. CFU-Eo. CFU-Baso. CFU-GM.

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La Granulopoièse

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Presentation Transcript

  1. La Granulopoièse • Origine • Structure • Fonctions • Répartition

  2. Lignée Erythroblastique Lignée Mégacaryocytaire Moelle Osseuse Lignée Lymphoide Granulo Lignée Granulo-Mono Mono Microenvironnement

  3. Cellule Souche CFU-GEMM CFU-Lympho BFU-E EPO CFU-Eo CFU-Baso CFU-GM CFU-E CFU-MK IL3 IL4 IL5 CFU-G CFU-M LyT LyB Réticulocyte Hématie Plaquettes Poly neutro Poly Eosino Poly Baso Mono

  4. Cellule Souche multipotente Progéniteurs (spécialisés) Précurseurs Cell. matures Cell. Souche Hémoblaste Polynucléaire Secteur de Divisions 4 à 5 divisions Secteur de Maturation Segment. + Grains 7 jours

  5. Cellules Granuleuses Médullaires matures • Déformables, Déplacement • Traversent endothélium capillaire • Passage dans le sang • Polynucléaires Matures: granulations • Neutrophiles • Eosinophiles • Basophiles

  6. Le Polynucléaire • Granulopoièse Neutrophile: • Myeloblaste • Promyelocyte • Myelocyte • Métamyelocyte • Polynucléaire • Marqueurs de différenciation • Fonction des Granulocytes

  7. Le polynucléaire (suite) • Fonctions des granulocytes neutrophiles • Déplacement • facteurs extra-cellulaires • facteurs cellulaires • Phagocytose • Activité tueuse • Activité dégradative • Adhérence • Granulocytes Eosinophiles • Granulocytes Basophiles

  8. Granulopoièse neutrophile • Neutrophiles sanguins: 40 à 80% des leucocytes selon l ’age • Lignée granuleuse: 70% de l ’hématopoièse médullaire • MYELOBLASTE • Granulations azurophiles intracytoplasmiques • Cellule peu représentée: 0 à 2% • Taille: 15 à 20 microns • Forme: quadrangulaire ou ovale • Chromatine finement piquetée • Nucléoles: 1 à 3 nettement délimités • Noyau convexe • Cytoplasme hyperbasophile • Peroxydase +++ CD13+++ CD33++

  9. Granulopoièse neutrophile • PROMYELOCYTE: • Plus volumineux • 2 à 8 % des cellules médullaires • Noyau volumineux convexe excentré • Chromatine: début de condensation • Nucléole(s) encore bien visible(s) • Zone de Golgi: zone claire juxta-nucléaire (sans grains) • Grains azurophiles nombreux et épais • Granulations azur + neutro autour Golgi zone • ME:3 sortes de grains: • denses et sphériques • Allongés avec inclusions cristallines • Très petites: Perox+++++

  10. Granulopoièse neutrophile • MYELOCYTE: • Taille: 15 microns • Cytoplasme acidophile • Noyau arrondi, convexe, début de déhicence • Chromatine en blocs, mature sans nucléole • Granulations: • non visibles: primaires azurophiles (MPS acides) • visibles: neutrophiles, fines, brunâtres • contenu enzymatique différent

  11. Granulations Primaires Granulations secondaires Contenu des

  12. Granulopoièse neutrophile • METAMYELOCYTE • Maturation • Segmentation • Raréfaction des ribosomes et mitochondries

  13. Polys neutrophiles selon Age 2 lobes 4 lobes 3 lobes 5 lobes

  14. Granulopoièse neutrophile • Marqueurs antigéniques (1/3): • Antigènes PanLeucocytaires: CD43 panleuco CD44 migration - phagocytose CD45 Leucocyte Common Antigen CD58 LFA (se lie à CD2) - role ds adhésion • Antigènes Pan Myeloides: CD13 Metalloprotéase zinc dépendante CD65 Expression augmente avec activation PN Ac anti CD65 boque chimiotactisme et chaine respiratoire • Antigènes impliqués dans phagocytose:

  15. Granulopoièse neutrophile • Marqueurs antigéniques (2/3): • Antigènes PanLeucocytaires: • Antigènes Pan Myeloides: • Antigènes impliqués dans phagocytose: Recepteurs du Fc des Ig CD16 recepteur FcIgG: reconnaissance sans signal CD32 fixe les complexes immuns. Facilite phagocytose CD89 CD14 présent sur monocytes macrophages et PN Récepteurs du Complément CR3, CR1, C5aR favorise phagocytose CD46, CD55, CD59 effet de limitation

  16. Granulopoièse neutrophile • Marqueurs antigéniques (3/3): • Antigènes Pan Leucocytaires: • Antigènes Pan Myeloides: • Antigènes impliqués dans phagocytose: • Molécules impliquées dans l ’Adhésion: CD9, CD53, CD82 fixation PN à endothélium au cours diapédèse LFA1 (CD11a/CD18), ICAM3(CD50), CD31, CD62L CD15 phase précoce adhésion CD66 CD24 génération anions superoydes

  17. I-Granulopoièse • II-Fonctions: • Détruire et éliminer tout agent pathogène • Détruire cellules anormales Efficacité dépend de nombre et capacités -Déplacement -Adhérence -Phagocytose -Activité tueuse -Dégradation

  18. 1°) Déplacement: • Accumulation de PN à l ’endroit de l ’agression pathogène • PN sanguins répondent à messages produits par la cible • In vitro: étalement, adhésion, mouvements améboïdes • Le milieu détermine vitesse et orientation du déplacement

  19. Déplacement et déformabilité du Polynucléaire

  20. 1°) Déplacement • Facteurs Extra-PN: • nécessité d ’adhérer au support (cell endothéliale, fibre de collagène) • Attractants: • C5a • Activateur du plasminogène • Fibrinopeptide B • Facteurs produits par: • Cellules endothéliales • Lymphocytes stimulés • Monocytes • PN lors de la phagocytose • Bactéries (N-formyl-methionyl-leucyl-phenyl. (FMLP)

  21. 1°) Déplacement (suite) • Facteurs Extra-PN • Inhibiteurs • Inactivateurs de l ’attractant • Compétition entre inhibiteur et attractant (Recept mb) • Blocage de la reconnaissance des attractants • par inhibition activité motrice / directionnelle • interférence avec transmission du signal

  22. 1°) Déplacement (suite) • Fact Extra PN • Fact granulocytaires • Polarisation de la cellule: pole frontal, uropode • Pole frontal: mince couche cytoplasmique microfilaments d ’actine +++ • Région médiane: granulations, mitochondries Noyau, centriole, filaments, tubules • Uropode: protubérance postérieure controléé par: [Ca++] methylation Lipides membranaires

  23. Microfilaments: Actine + Myosine • Actine: • soluble ds PN au repos • stimulation= polymérisation et association • induction de tensions de mb créant expansions • Actine polymérisée: • réseau tridimensionnel • Filaments perpendiculaires • assure élasticité du cytoplasme et forme de cellule • contraction actine dépend de Myosine • Récepteurs: chimio-attractants, signal de transduction

  24. 2°) Adhérence: • Indispensable à activités du PN • Facteurs extra-PN:composants reconnus par la surface mb • non spécifiques: surface chargée électro-négative • spécifique: molécules de séquence connue. • Facteurs PN: 3 glycoprotéines essentielles • MO1 (Mac1) Mono + PN: chaine = 165 Kd : C3bi Recept • LFA1: LyT, B, NK, MO, PN. chaine  = 177 Kd: Adhér • P150: PN, MO. chaine = 150 Kd: C3d Récept • même chaine  - CD18

  25. 3°) Phagocytose • 2 étapes: reconnaissance et englobement • fact extra cell: opsonines • fact cellulaires: recept opsonines, transduction, ATP

  26. 4°) Activité tueuse: Les particules englobées (ou adhérées) doivent être tuées • Systèmes O2 dépendants: 2 étapes • Production H2O2 • Utilisation H2O2 par Myeloperoxydase avec production substances toxiques • Sytèmes indépendants de O2 • granulations primaires et secondaires.

  27. 5°) Activité de dégradation • Dégradation enzymatique par: • pH acide • Lysozyme (muramidase): lyse paroi • Phospholipases • Collagénases

  28. III. Granulocyte Eosinophile • Progéniteur spécifique: CFU-Eo, CSF: IL5 • Morphologie:Myeloblaste Eo, Promyelo Eo, Myelocyte EO Poly EO: -350/mm3 -Demi-vie: 4 à 5 h ds le sang -passage dans tissu: 8 à 121 jrs • Récept mb: Fc, IgE, C3, Histamine

  29. Grains Eosino: • Activité Perox spécifique (résistante à inhibiteurs) • Nombreuses autres enzymes (aryl-sulfatase x8) • ME: corps cristallin inclus ds matrice • Cristal: Major Basic Protein (+Eo Cationic Prot) toxique pour parasite, cell malignes et épithéliales. taux MBP  si Eo ) Perox négative mais matrice= perox Pos • Rôle:Hypersensibilité: relargage histamine production prostaglandin Microbicidie: production H2O2

  30. IV Granulocytes Basophiles • Progéniteurs spécifiques: CFU Baso,CSF: IL4 • Morphologie:myeloblaste baso, myelocyte baso Poly baso • Rôle: décharge du contenu ds espace extra cell récept de mb: Fc IgE liaison IgE à récept: dégranulation Relargage Histamine

  31. Baso (suite) • Grains Baso: • grosses granulations metachromatiques • hydrosolubles, colorées en bleu par Bleu de Toluidine • ME: grains denses 20 nm, homogène ou variable petits grains monomorphes = phosph acides • Activité = Relargage Histamine

  32. Etude des fonctions du PN • Nombre, démarginalisation • Migration • fenêtre de Rebuck • chambre de Boyden • Adhérence • Phagocytose • Bactéricidie: • réduction du NBT • Chimioluminescence • dosage MPO

  33. Etats pathologiques • Neutropénie • Neutropénie congénitale sévère (Kostman) • Granolopénie chronique benigne de l ’enfant (Ac Pn) • Neutropénie familiale (inhibiteur plasmatique CFU-GM) • Neutropénie familiale chronique (CFU-GM) • Neutropénie néo-natale Iso-Immune (Ac anti PN chez fœtus) • Neutropénie auto-immune • Neutropénie périodique cyclique

  34. Anomalies Qualitatives des PN • Anomalies Morphologiques • Pelger Huet: noyau bilobé • autosomique dominant benin • fonctions normales • May Hegglin: inclusion cytoplasmique basophile • autosomique dominant • association possible avec plaquettes géantes • Chédiak-Higashi: larges granules perox+ • congénital, autosomique récessif • lié à albinisme, infections répétées • fusion granules anormaux. Fonctions normales

  35. Anomalies Qualitatives des PN • Anomalies fonctionnelles • Granulomatose septique chronique de l ’enfant • diminution bactéricidie • déficit cytochrome b • test NBT négatif • Variants: déficits G6PD, Glutathion Perox, Glut. Synt. • Déficits en Myeloperoxydase • Déficits en protéines d’adhésion

  36. Céramides Ac Gras---sphingosine---glucose--galactose---galactose---N-acetylgalactosamine Hexosaminidase A+B  galactosidase (Sandhoff)  glucosidase  galactosidase Hexosaminidase A (Gaucher) (Fabry) (Tay-Sachs) Maladies de surcharge • Accumulation de céramides ds cellules

  37. Gaucher: • déficit en  glucocérébrosidase • accumulation de glucocérébrosides • cellules de Gaucher • autosomal récessif (type I, II, III selon age)

  38. Niemann-Pick • début à la naissance, décès avant 10 ans (f. sévères) • accumulation sphingomyeline et cholestérol • autosomal récessif • cellules de surcharge dans la moelle (sang)

  39. Fabry • Lié à l ’X • déficit en  galactosidase • accumulation céramide trihexose • Maladie des histiocytes Bleu de Mer • déficit enzymatique inconnu • augmentation phospholipides et sphingomyeline • splénomégalie, thrombopénie, cirrhose • Histiocytose • Hematophagocytose

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