Rekombinante Insuline in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1

1. Interne Bregenz Rekombinante Insuline in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 Kurzwirksame Humaninsuline & Verzögerungshumaninsuline Kurzwirksame & langwirksame Insulinanaloga

2. Zielsetzung für die Entwicklung der Insulinanaloga • Bessere Synchronisation der Insulingabe mit der Nahrungsaufnahme • Verbesserte glykämische Kontrolle • Erweiterung der intensivierten Insulintherapie

3. Diabetes mellitus Typ 1 • Störung der Insulinsekretion durch überwiegend immunologisch vermittelte Zerstörung der pankreatischen B-Zellen mit meist absolutem Insulinmangel • Max. 10 % aller Patienten mit Diabetes mellitus betreffend • Derzeit werden ca. 30.000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 in Österr. errechnet.

4. Funktionelle Insulintherapie • Standard in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 • Insulingabe nach dem Basis-Bolus-Prinzip: mehrfach tägliche Insulingaben oder kontinuierliche Insulininfusion mittels externer Pumpe

5. 120 100 Sdf Plasma Glukose mg/dl 80 40 30 Plasma Insulin U/ml 20 10 0 Physiologische Insulinsekretion • Tasaka et al., Horm Metab Research 1975, 7:205.

6. Funktionelle Insulintherapie ... versucht die physiologische glucoseinduzierte Insulinsekretion der ß-Zellen des Pankreas zu imitieren, um Hyper- sowie Hypoglykämien möglichst zu vermeiden.

7. 60 Sdf schnellwirksames Insulin 50 Basalinsulin 40 Total Insulinprofil (mU/l) 30 20 10 0 6 10 14 18 22 2 6 Tageszeit 10U 10U 12U 24U Bolus Basal Die Basis-Bolus-Therapie ahmt das physiologische Insulinprofil nach

8. ....bis zu den Fortschritten in der rekombinanten Gentechnologie.... • präprandial ein kurzwirksames Normal-/ oder Altinsulin s.c. • mit grundsätzlich notwendigem Spritz-Ess-Abstand von 30 Minuten, einem Wirkgipfel erst nach 2 bis 3 Stunden, einer Wirkdauer von 6 bis 8 Stunden

9. 4/5

10. kurzwirksame Insulinanaloga • Insulin LISPRO • Insulin ASPART • Insulin GLULISINE • Wirkbeginn nach 10 bis 15 Minuten • Wirkgipfel nach 1 Stunde • Wirkdauer 3 bis 4 Stunden

11. Insulin Lispro • Austausch einer Aminosäure in der natürlichen Sequenz der B-Kette, Position B28 und B29 betreffend • Lispro kann dadurch in monomerer Form schneller resorbiert werden

12. Insulin Aspart • Ersatz von Prolin durch Asparaginsäure an Position 28 der B-Kette • nach s. c. Injektion rascher Zerfall in Monomere und Dimere

13. Phe Gly Pro Arg Phe Asp Tyr Glu Thr Gly Pro Cys Lys B28 B30 Thr A21 Asn Cys Val Tyr Leu A1 Gly Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Glu Gln Glu Gln Tyr Val Cys Leu Ser Cys Ser Ile Leu Cys Thr His Ser Gly Cys Leu B1 Phe Val Asn Gln His Insulin Aspart (NovoRapid)

14. in klinischen Studien...... • um 20 bis 35 mg% geringerer postprandialer BZ-Anstieg im Vergleich zu kurzwirksamen Humaninsulinen ... • um 25 % seltenere schwere Hypoglykämien • Vzt. auch Nachweis von signifikanter Hba1c-Senkung

15. Kurzwirksame Insulinanaloga in der Schwangerschaft • „es liegen noch keine abschließenden Beurteilungen vor“ • Im Falle von Insulin Lispro gibt es bereits Beobachtungen für die Dauer der Schwangerschaft, während der keine Risiken für Mutter und Kind festgestellt wurden, jedoch fehlen Langzeitbeobachtungen

16. Kurzwirksame Insulinanaloga „im Alltag des Typ 1 Diabetikers“ • Kein oder „nur wenige Minuten dauernder“ Spritz-Ess-Abstand • Evt. Insulingabe postprandial, (zB bei diabetischer Gastroparese, bei fettreicher Nahrung, „niedrigen“ BZ-Ausgangswerten) • Keine notwendigen Zwischenmahlzeiten

17. ....bis zu den Fortschritten in der rekombinanten Gentechnologie.... • als Basalrate - 1 bis 2 (bis 3) fach tägliche Gabe eines humanen Verzögerungsinsulins s.c. • mit unterschiedlichem Wirkmaximum und unterschiedlicher Wirkdauer, abhängig vom Injektionsvolumen und vom Durchmischungsgrad • unregelmäßige Neigung zu nächtlicher Hypoglykämie

18. 4/6

19. Langwirkende Insulinanaloga • Insulin Glargin • Austausch von Asparagin mit Glycin • Ergänzung mit 2 Arginin Molekülen • Kristallisation an der Injektionsstelle durch Verschiebung des pH-Wertes • Langsame und gleichmäßige Resorption • Konstante Insulinbasalrate „ohne“Wirkmaximum

20. Insulin Glargin im „Alltag des Typ 1 Diabetikers“ • Meist nur einmalige tägliche s. c. Injektion • Klare Lösung • kein Unterschied in der Resorption aus der Subcutis des Abdomens, Oberarms oder Oberschenkels;

21. Insulin Detemir • Bindung einer 14C-freien Fettsäure an das Insulinmolekül; • Dadurch kommt es in der nativen Form zur Aggregation der Hexamere und in der monomeren Form zur Bindung an Albumin

22. C14 Fettsäure (Myristinsäure) Sdf Des Threonin + Myr (Mir-)istinsäure LysB29-tetradecanoyl, des-(B30) Insulin Struktur von Insulin Detemir

23. Subkutanes Depot • erhöhte Hexamerstabilität • verstärkte Hexamer-Hexamer- • Wechselwirkung • Albuminbindung Plasma Albuminbindung Albuminbindung Interstitiell Verzögerung >98% von Detemir im Plasma an Albumin gebunden

24. Variabilität im Wirkprofil verschiedener Basalinsuline GIR Profile nach 4 Insulin-Einzelinjektionen mit gleicher Dosierung (0,4 E/kg, Oberschenkel) bei 3 Patienten Heise T et al. Diabetes 2004; 53: 1614-1620

25. Insulin Detemir im „Alltag des Typ 1 Diabetikers“ • Durch den neuen Verzögerungsmechanismus ergibt sich eine besser voraussagbare und homogenere Insulinwirkung • Klare Lösung • Dosierung 1 bis 2 x täglich

26. Insulin Glargin Gly A-Kette 5 10 15 20 Asn Asn 5 10 15 20 25 Pro Lys Thr B-Kette Insulin Lispro Insulin Aspart HMR 1964 * Insulin Glargin NN 304 ** Lys Pro Asp Lys Glu Thr Arg Arg Fettsäure Lys *HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam) **NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam)

27. in klinischen Studien..... • Bei gleicher Nüchtern-BZ-senkung signifikant weniger Hypoglykämien,... • „besser voraussagbare“ Wirkung mit reduzierter Varianz der Nü-BZ-werte • Geringere Gewichtszunahme im Vgl. zu NPH-Insulin

28. Insulinanaloga in der Insulinpumpe • Wie bei der Basis-Bolus-Therapie – Imitation der physiologischen Insulinfreisetzung mittels Basalrate und Bolus • Pumpeninsuline: Kurzwirksame Humaninsuline oder kurzwirksame Insulinanaloga • Keine Verzögerungsinsuline

29. Insulinpumpe • Die Basalrate deckt den zirkadianen basalen Insulinbedarf ab, wird dem jeweiligen Tagesbedarf angepasst. • Der Insulinbedarf zu den Mahlzeiten wird durch Insulinboli, die bedarfsgerecht abgerufen werden können, abgedeckt.

31. Insulinpumpen einst …

32. ....und jetzt

33. Pumpeninsuline • Zugelassen: Normalinsuline & Insulinanaloga Lispro und Aspart • Anteil an Insulinpumpenträger (Analoga)  Studien: Wirksamkeit & geringe Rate an NW • Bessere Steuerbarkeit der Insulinanaloga • Ketoazidosegefahr höher bei Verwendung von Insulinanaloga und auftretendem Pumpendefekt

34. Indikationen für die Therapie mittels Insulinpumpe • Ausgeprägte BZ-schwankungen unter einer intensiviert konventionellen Insulintherapie • Unterstützung einer flexiblen Lebensweise • Nächtliche Hypoglykämien; verminderte Hypoglykämie-Wahrnehmung • Beg. Diabetische Sekundärveränderungen • Schwangerschaft und präkonzeptionelle Stoffwechselnormalisierung,.... • Geringer Insulinbedarf

35. Sicherheitsaspekte von Insulinanaloga • Hypoglykämie: Risiko wird verringert • Keine vermehrte Immunreaktion im Vgl. zu Humaninsulinen • Keine Hinweise für vermehrte Mitogenität über unterschiedliches Rezeptor-Bindungsverhalten am Insulinrezeptor und am IGF-Rezeptor

37. Derzeitiger Benefit • Die Therapie mit Insulinanaloga  Verbesserung des Stoffwechsels bei Diabetikern Anzahl der Betroffenen kann damit das Therapieziel „HbA1c unter 7 %“ erreichen. • Durch die Verwendung von Insulinanaloga kann daher die Entstehung den Spätkomplikationen verzögert oder sogar verhindert werden. ... und dadurch ...