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GLUCOCORTICOIDI

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GLUCOCORTICOIDI. Cortisolo o Idrocortisone. CH 3. Colesterolo Membrane cellulari Ormoni steroidei. H 3 C. CH 3. H 3 C. CH 3. HO. Cortisolo o Idrocortisone. Cholesterol Steroid20 a hydroxylase 20 a -OH-cholesterol P450 scc CYPXIA Colesterol Side Chain cleavage enzyme

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Presentation Transcript
glucocorticoidi
GLUCOCORTICOIDI

Cortisolo o Idrocortisone

slide4

Cholesterol

Steroid20a hydroxylase

20a-OH-cholesterol

P450sccCYPXIA

Colesterol Side Chain cleavage enzyme

Pregnenolone Progesterone Aldosterone

P45017aCYPXVIIA

Steroid17a hydroxylase

17a-OH-pregnenolone Dehydroepiandrosterone

3b-HSD

3beta-hydroxysteroid dehydrogenase

17a-OH-progesterone Androstenedione Oestrone

P45021CYPXXIA

Steroid21 hydroxylase

11-deoxycortisol Testosterone Oestradiol

P45011bCYPXIB

Steroid11b hydroxylase

Cortisol (hydrocortisone)

slide5

+

IL-1

IL-2

TNF-a

+

Sistema immunitario

Linfociti, neutrofili

monociti/macrofagi

___

cortisolo
Cortisolo
  • Il cortisolo è sintetizzato dalla zona fascicolata/reticolare del surrene
  • La biosintesi e la liberazione è indotta dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH), rilasciato dall’ipofisi, a sua volta sotto il controllo dell’ipotalamo via CRH (corticotropin-releasing hormone).
  • L’ACTH (via un recettore serpentino, Gs):
  • 1) aumenta la traslocazione (?) del substrato nella membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati gli ormoni biosintetici (P450scc)
  • 2) aumenta la trascrizione genica degli enzimi biosintetici
slide10

Glucocorticoidi

Recettore Glucocoiticoidi

GR dimero

GR monomero

Inibizione fattori di trascrizione

NF-kB, AP-1, NF-AT

Transrepressione

Transattivazione

Trascrizione genica

Proteine antiinfiammatorie,

ma anche effetti collaterali

da Barnes, Nature, 402(S), 1999

glucocorticoid regulated genes
Glucocorticoid regulated genes
  • Increased gene trascription
  • Lipocortin-1 (annexin-1)
  • b2-adrenoceptor
  • Secretory leucocyte inhibitory protein, CC10
  • IL-RII, IL1ra
  • IkB-a
  • Decreased gene transcription
  • Cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-13, TNF-a, GM-CSF
  • Chemokines (RANTES, eotaxin, MIP-1a, MIP-1, MCP-3
  • Enzymes (iNOS, COX-2, cPLA2)
  • Adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1
  • Receptors (IL-2R, NKiR)
  • Adcock & Caramori (2001)
principali usi terapeutici dei gc
Principali usi terapeutici dei GC
  • Patologie endocrine
  • Terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica primaria e secondaria
  • Patologie non endocrine
  • Malattie reumatiche (Lupus e. sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche, cardite reumatica)
  • Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite mebranosa e membranoproliferativa)
  • Malattie allergiche
  • Asma bronchiale
  • Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipoB)
  • Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica)
  • Malattie oculari
principali usi terapeutici dei gc segue
Principali usi terapeutici dei GC(segue)
  • Patologie non endocrine
  • Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di Crohn)
  • Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva)
  • Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma)
  • Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e accidenti vascolari?)
  • Altre malattie (Sarcoidiosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e lesioni del m. spinale, trapianti d’organo)
gc e metabolismo intermedio
GC e metabolismo intermedio
  • Inibizione utilizzo glucosio nei t. periferici
  • (t. adiposo, cute, fibroblasti, timociti, PMN)
  • Meccanismo: translocazione trasportatori del glucosio dalla membrana plasmatica a sedi intracellulari

b) Promozione gluconeogenesi

(fegato)

Meccanismo: nel fegato induzione della trascrizione di enzimi coinvolti nel metabolismo degli a.a. e nella gluconeogenesi (fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio-6-fosfattasi, fruttosio-2,6-bifosfonati)

effetti catabolici (atrofia t. linfoide, diminuzione masse muscolari, assotigliamento cute, bilancio negativo azoto

gc e metabolismo intermedio segue
GC e metabolismo intermedio (segue)

c) Facilitazione permissiva effetto lipoliticodi agonisti b-adrenergici e GH; induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac. grassi liberi

Redistribuzione del grasso nell’organismo (ipercorticismo, sindrome di Cushing –”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare e perdita si grasso alle estremità)

effetti collateri della terapia con gc
Effetti collateri della terapia con GC
  • Obesità e ridistribuzione del grasso nell’organismo (”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare, strie addominali);
  • Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite;
  • Riduzione delle masse muscolari
  • Osteoporosi (inibizione osteoblasti, attivazione osteoclasti indiretta, diminuito assorbimento calcio, difetti nella mineralizzazione);
  • Modificazioni dell’umore (euforia e psicosi);
  • Cateratta;
  • Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le infezioni;
  • Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di angiotensinogeno)
  • Ritardo della crescita nei bambini (?)
  • Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. L’interruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente;
  • Ulcere peptiche;
  • Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno
vie di somministrazione dei glucocorticoidi
Vie di somministrazione dei glucocorticoidi
  • Via orale (per tutte le molecole)
  • Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone
  • Topica inalatoria: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone
  • Topica nelle malattie infiammatorie del tratto intestinale: budesonide
  • EV e IM: desametasone, idrocortisone, metilprednisone, metilprednisolone
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