Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici
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Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici. TRATTAMENTO DI 1532 ATTACCHI REGISTRATI IN 103 PAZIENTI CON HAE DURANTE UN PERIODO DI 1.8 ANNI. Numero totale attacchi registrati:1532 pdC1-INH37624 % Acido tranexamico21214 % Nessun trattamento94462 %.

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Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

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Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici


Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

TRATTAMENTO DI 1532 ATTACCHI REGISTRATI IN 103 PAZIENTI CON HAE DURANTE UN PERIODO DI 1.8 ANNI

  • Numero totale attacchi registrati:1532

  • pdC1-INH37624 %

  • Acido tranexamico21214 %

  • Nessun trattamento94462 %

Zanichelli et al. Allergy 2010


Problematiche relative al trattamento dell hae

PROBLEMATICHE RELATIVE AL TRATTAMENTO DELL’HAE

Con l’approccio terapeutico attuale la grande maggioranza degli attacchi di HAE rimane non trattatta


Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

PROBLEMI SPECIFICI NEL TRATTAMENTO DELL’HAE

La ricorrenza dei sintomi non è prevedibile

Da 1 attacco ogni 4 giorni

A nessun attacchi durante tutta la vita

La severità dei sintomi non è prevedibile

Da edemi periferici di lieve entità

A morte per asfissia


Cosa c di nuovo nel trattamento dell hae

COSA C’È DI NUOVO NEL TRATTAMENTO DELL’HAE

  • Studi clinici per la registrazione di pdC1inibitori

    • Cinryze

    • Berinert

  • Sviluppo di C1inibitore non derivato da plasma

    • C1-INH ricombinante da animali transgenici

      • Rhucin

  • Identificazione di nuovi target per la terapia

    • Inibitore della kallikreina plasmatica

      • Ecallantide

    • Antagonista del recettore B2 per la Bradikinina

      • Icatibant


  • Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    LA PATOFISIOLOGIA DELL’HAE

    E IL SUO TRATTAMENTO

    TRAUMA

    C1-INH

    Contact system

    FXII

    FXIIa

    Complement system

    C1-INH

    C1

    Prekallikrein

    HK

    C42

    Kinin

    system

    C1-INH

    ECALLANTIDE

    C1-INH

    Kallikrein

    C1rs

    Bradykinin

    Plasminogen

    C1-INH

    C1-INH

    C42

    ICATIBANT

    Bradykinin B2-R

    ANGIOEDEMA

    Plasmin

    Fibrinolytic system


    Recenti studi dbpc per l hae

    RECENTI STUDI DBPC PER L’HAE


    Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    C1 INIBITORI

    Somministrazione

    Indicazione

    Prodotto

    Origine

    Cinryze

    Derivato plasmatico

    Pastoriz./nanofilt.

    Endovenosa

    Attacchi acuti

    Profilassi

    Berinert

    Derivatoplasmatico

    Pastorizzato

    Endovenosa

    Attacchi acuti

    Profilassi

    Rhucin

    Ricombinante da conigli transgenici

    Endovenosa

    Attacchi acuti


    Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    Pazienti elegibili se età > oppure = 6 anni con un attacco acuto di intensità da moderata a severa localizzato al volto o all’addome

    Endpoint primario: tempo dalla somministrazione del trattamento all’inizio della risoluzione dei sintomi

    Ai fini di una migliore analisi dei dati, il tempo di inizio della risoluzione dei sintomi è stato considerato a 24 ore in caso di:

    Trattamento di emergenza prima dell’inizio della risoluzione

    Analgesici, antiemetici, trattamento con C1-INH in aperto, plasma fresco nelle prime 4 ore dopo il trattamento

    EFFICACIA DEL CONCENTRATO DI C1-INHUMANO PARAGONATO CON IL PLACEBO NEGLI ATTACCHI ACUTI DI HAE- I.M.P.A.C.T. 1

    Disegno dello studio

    T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009


    Curve di kaplan meier per il tempo dall inizio della risoluzione dei sintomi

    CURVE DI KAPLAN-MEIER PER IL TEMPO DALL’INIZIO DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI

    T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009


    Risultati

    RISULTATI

    T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009


    Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    CARATTERISTICHE

    DEL RHUCIN

    Provenienza: latte da conigli transgenici per il C1 inibitore umano

    Purificazione: scrematura del latte, cromatografia a scambio di cationi, inattivazione virale con incubazione con solventi/detergenti, cromatografia a scambio di anioni, cromatografia zinco-chelante, eliminazione dei virus con nanofiltrazione, ultrafiltrazione, filtrazione finale, liofilizzazione

    Il rhC1-INH e il pdC1-INH differiscono per una diversa glicosilazione

    J Allergy Clin Immunol September 2004


    Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    FARMACOCINETICA

    DEL RHUCIN

    van Doorn et al. J Allergy Clin Immunol October 2005


    Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    FARMACI PER BLOCCARE

    L’AZIONE DELLA KALLIKREINA

    O DELLA BRADICHININA

    Prodotto

    Provenienza

    Meccanismo d’azione

    Somministrazione

    Indicazione

    inibitore Kallikreina

    Emergenza

    Dx88/

    Ecallantide

    Proteina ricombinante

    Sottocutanea

    On demand

    antagonista

    recettore B2

    Bradichinina

    Peptide di sintesi

    Icatibant

    Emergenza

    Sottocutaneo

    On demand


    Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    CARATTERISTICHE DELL’ECALLANTIDE

    Peptide ricombinante ottenuto dal sito attivo del dominio di Kunitz dell’aprotinina, inibitore della kallikreina

    Selezionato attraverso un phage display library per essere altamente specifico nell’inibire kallikreina plasmatica

    Prodotto da Pichia Pastoris con tecnica recombinante


    Ecallantide edema 3 risultati

    ECALLANTIDE EDEMA 3RISULTATI


    Caratteristiche dell icatibant

    CARATTERISTICHEDELL’ICATIBANT

    • Decapeptide sintetico, non di derivazione plasmatica, con alta specificità e affinità per il recettore B2 della bradichinina (non interazioni con altri recettori)

    • Struttura simile alla bradichinina ma contiene 5 amino acidi non-proteinogenici (D-Arg, L-Hyp, L-Thi, D-Tic, and L-Oic)

    • Stabile e non degradato dagli enzimi che clivano la bradichinina come la carbossipeptidasi N e l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

    Icatibant H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (10mer)

    Bradykinin H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH (9mer)


    Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    RISULTATI DEL TRATTAMENTO DI 20 ATTACCHI DI ANGIOEDEMA CON ICATIBANT IN 15 PAZIENTI

    Bork, K. et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(6): 1497-1503.


    Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    STUDI CLINICI

    FAST-1 E FAST-2

    FAST-1 and FAST-2:For Angioedema Subcutaneous TreatmentDue studi clinici internazionali di fase III


    Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    STUDI CLINICI

    FAST-1 E FAST-2

    STUDI FAST

    FAST-1:

    26 centri in Canada, USA,

    Argentina E Australia

    FAST-2:

    31 centri in

    Europa e Israele

    Icatibant 30 mg s.c.

    vs.

    Tranexamic acid

    Icatibant 30 mg s.c.

    vs.

    Placebo


    Disegno dello studio

    DISEGNO DELLO STUDIO

    pazienti assegnati al braccio trattamento

    Consenso informato

    Esami di screening

    Primo attacco elegibile

    Edema cutaneo o addominale

    Edema laringeo

    Trattamento in doppio cieco:

    Icatibant 30 mg s.c. 1x

    vs. comparatore

    Trattamento in aperto:

    Icatibant 30 mg s.c. 1x

    Attacchi successivi

    (cutanei, addominali, laringei)

    Fase in aperto: Open-label extension

    Icatibant 30 mg s.c. fino a 3 volte per attacco


    Sintomi principali

    SINTOMI PRINCIPALI

    • Il sintomo principale era uno dei seguenti sintomi riportati dal paziente usando le VAS:

      • Dolore addominale

      • Dolore cutaneo

      • Edema cutaneo

    • Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi, addominali and cutanei, il sintomo principale era il dolore addominale

    • Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi dolore cutaneo e edema cutaneo, il sintomo principale era quello con punteggio più alto riportato dal paziente sulla VAS basale


    Endpoint primario

    ENDPOINT PRIMARIO

    • Endpoint primario: tempo dall’inizio della risoluzione dei sintomi, time to onset of symptom relief (TOR30+) riportato dal paziente usando una scala di valutazione, visual analog scale (VAS)

      • rappresentato da una riduzione del punteggio della VAS di ≥30 mm per una VAS basele di 100 mm e di ≥21 mm per una VAS basele di 30 mm

      • calcolato retrospettivamente come il tempo nel quale la risoluzione dei sintomi è stato documentata da 3 misurazioni consecutive sulla VAS

    TOR30+: Time Point of Symptom Relief of at least 30%


    Endpoints secondari

    ENDPOINTS SECONDARI

    • Tempo all’iniziale miglioramento dei sintomi secondo il paziente e il medico

    • Tempo alla quasi completa risoluzione dei sintomi (TOR90+):

      • Time Point of Symptom Relief of 90%

      • definisce la fine di un attacco

    • Tasso di risposta TOR30+ a 4 ore dopo l’inizio del trattamento:

      • pazienti che raggiungono il TOR30+ entro 4 ore


    Endpoints di efficacia

    ENDPOINTSDI EFFICACIA


    Fast 1 endpoint primario

    FAST-1: ENDPOINT PRIMARIO

    Median time to onset of symptom relief (TOR30+)

    Icatibant (N=27)

    2,5

    p=0.142

    Placebo (N=29)

    4,6

    Time [h]

    0

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    Median time to onset of symptom relief occurred at 2.5 h after icatibant administration vs. 4.6 h with placebo. Statistical significance was missed in FAST-1.


    Fast 2 endpoint primario

    FAST-2: ENDPOINT PRIMARIO

    Median time (h) to onset of symptom relief (TOR30+)

    Icatibant (N=36)

    2

    p<0.001

    Tranexamic acid

    12

    (N=38)

    Time [h]

    0

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    14

    Median time to onset of symptom relief was achieved at 2 h after icatibant administration vs. 12 h with tranexamic acid in FAST-2. Statistical significance was acheived


    Fast 1 endpoint secondario durata degli attacchi

    FAST-1: ENDPOINT SECONDARIO DURATA DEGLI ATTACCHI

    Median time to almost complete symptom relief (TOR90+)

    p=0.079

    End of attack was reached at 8.5 h after Firazyr treatment compared to 19.4 h with placebo in FAST-1.


    Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

    FAST-2: ENDPOINT SECONDARIO DURATA DEGLI ATTACCHI

    Median time to almost complete symptom relief (TOR90+)

    p<0.001

    End of attack was reached at 10 h after Firazyr treatment compared to 51 h with tranexamic acid in FAST-2.


    Fase in aperto open label extension

    FASE IN APERTO(OPEN-LABEL EXTENSION)


    Trattamento di attacchi successivi tempo di inizio della risoluzione dei sintomi

    TRATTAMENTO DI ATTACCHI SUCCESSIVI: TEMPO DI INIZIO DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI

    Median time to onset of symptom relief for subsequent attacks treated in the OLE phase (TOR30+)

    N =

    27 36

    63 36

    44 36

    38 36

    29 36

    Attack 1*

    (controlled)

    Attack 2

    Attack 3

    Attack 4

    Attack 5

    Icatibant maintained its efficacy in providing a consistent onset of symptom relief for each subsequent attack treated.

    *controlled phase: 4.6 h for placebo (FAST-1); 12.0 h for tranexamic acid (FAST-2)


    Trattamento di attacchi successivi efficacia di una singola dose

    TRATTAMENTO DI ATTACCHISUCCESSIVI: EFFICACIA DIUNA SINGOLA DOSE

    Number of attacks treated with 1, 2 or 3 injections

    FAST-1: 289 attacks in 68 patients

    FAST-2: 308 attacks in 50 patients

    9 out of 10 attacks were treated with one single injection of icatibant during the OLE phase of both trials


    Fase in aperto edema laringeo

    FASE IN APERTO: EDEMA LARINGEO


    Edema laringeo risposta al trattamento con icatibant

    EDEMA LARINGEO: RISPOSTA AL TRATTAMENTOCON ICATIBANT


    Trattamento in aperto di un edema laringeo con icatibant

    1 h

    2 h

    3 h

    4 h

    Icatibant injection

    pre-treatment

    TRATTAMENTO IN APERTODI UN EDEMA LARINGEOCON ICATIBANT

    M. Bas et al. Allergy 2006; 61:1490-1492


    Sicurezza tollerabilita

    SICUREZZATOLLERABILITA’


    Eventi avversi

    EVENTI AVVERSI

    Fase controllata in doppio-cieco

    Categorization of patients treated with icatibant in controlled phase with ≥1 AE

    FAST-1

    FAST-2

    Total

    Category:

    N

    %

    N

    %

    N

    %

    Patients in safety population

    27

    100

    36

    100

    63

    100

    Patients with symptoms at injection site

    26

    96.3

    35

    97.2

    61

    96.8

    Patients with AE*

    12

    44.4

    19

    52.8

    31

    49

    14.3

    Patients with drug-related AE

    4

    14.8

    5

    13.9

    9

    14.3

    Patients with serious AE (SAE)

    0

    0

    4

    11.1

    4

    6.3

    Patients with drug-related SAE

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    *does not include symptoms at injection site

    Non sono stati riportati SAEs dovuti al trattamento con Icatibant durante la fase di studio controllato


    Reazione al sito di iniezione

    t=0 min

    t=30 min

    t=120 min

    REAZIONE AL SITODI INIEZIONE

    Injection site reactions after s.c. injection of icatibant 30mg

    • Almost all patients treated with s.c. icatibant developed symptoms at the site of injection

    • Symptoms consisted or erythema, swelling, burning, itching, warm sensation and pain

    • Symptoms resolved spontaneously within a few hours

    No drop-outs during clinical trials due to injection site reactions

    (Photos courtesy of Dr. M. Bas, Klinikum Rechts der Isar der TechnischenUniversität München, Munich, Germany)


    Esperienza globale e sicurezza dei trattamenti per l angioedema ereditario

    ESPERIENZA GLOBALE E SICUREZZA DEI TRATTAMENTI PER L’ANGIOEDEMA EREDITARIO


    Conclusioni

    CONCLUSIONI

    • 5 diversi prodotti si sono dimostri efficaci nel trattamento di attacchi acuti di angioedema ereditario

    • Entrambe le vie di somministrazione, endovenosa e sottocutanea, possono essere usate per il trattamento di attacchi acuti

    • Il numero di farmaci che può essere usato nei bambini e nelle donne incinta rimane limitato


    Nuove prospettive per l angioedema ereditario

    NUOVE PROSPETTIVE PER L’ANGIOEDEMA EREDITARIO

    • Riduzione del numero di pazienti in profilassi con androgeno-derivati

    • Aumento del numero di attacchi acuti trattati

    • Aumento del numero di attacchi acuti trattati al domicilio

    • Aumento della spesa per trattamento dell’angioedema ereditario

    • Riduzione dei costi dovuti a inabilità dovuta all’angioedema ereditario

    • Miglioramento della qualità dei pazienti con HAE


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