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慢性乙型肝炎和抗病毒治疗. 上海市传染病医院 巫善明. 概述 (一)乙肝:一个全球性的健康问题. 目前 HBV 携带者达4.0亿,每年死亡200万 25-40%的 HBsAg 携带者将死亡于肝硬化或肝细胞肝癌 在全球4.0亿的 HBV 携带者中,75%的患者居住在亚洲 乙型肝炎占人类死因的第10位. 潜伏期: 临床发病期(黄疸): 急性病例死亡率: 慢性化率: 慢性肝病引起的过早死亡:. 平均60-90天 范围45-180天 <5岁,<10% >5岁,30%-50% 0.5%-1% <6岁,90% >6岁,3-10% 15%-25%.
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慢性乙型肝炎和抗病毒治疗 上海市传染病医院 巫善明
概述(一)乙肝:一个全球性的健康问题 • 目前HBV携带者达4.0亿,每年死亡200万 • 25-40%的HBsAg携带者将死亡于肝硬化或肝细胞肝癌 • 在全球4.0亿的HBV携带者中,75%的患者居住在亚洲 • 乙型肝炎占人类死因的第10位
潜伏期: 临床发病期(黄疸): 急性病例死亡率: 慢性化率: 慢性肝病引起的过早死亡: 平均60-90天 范围45-180天 <5岁,<10% >5岁,30%-50% 0.5%-1% <6岁,90% >6岁,3-10% 15%-25% (二)乙肝感染的临床特点
(四)对慢性乙肝若干再认识 1、乙肝定义标准化(NIH,2000) (1)非活动的HBsAg携带者 • 血清HBsAg及抗-Hbe阳性,HBeAg阴性 • 血清HBV DNA<105拷贝/mL • 血清ALT持续正常超过6个月 • 肝脏持续存在HBV感染,但组织学检查无明显的坏死炎症病变发生,(非必须)HAI分级<3
(2)慢性乙肝 • 血清HBsAg阳性 • 血清HBV DNA>105拷贝/ml(不用PCR法表示阳性/阴性)或肝脏中含HBcAg • 血清ALT持续或间断升高6个月 • 肝脏组织学检查证实为慢性肝炎,HAI 分级4(并非每次都需要),病程多样化,病程进展与HBV持续高复制相关
2、乙肝抗病毒治疗的反应标准化(NIH,2000) 生化学反应 =ALT正常 病毒学反应 =HBV DNA<105拷贝/mL或较 基线水平降低超过2个对数级 HBeAg转阴 组织学反应 =肝脏组织学改善 (HAI>2分,且HAI低于7分) 完全反应 =生化学+病毒学+HBsAg转阴
4、如何对待未患肝炎的慢性乙肝病毒感染者(“健康携带者”)4、如何对待未患肝炎的慢性乙肝病毒感染者(“健康携带者”) HBeAg阳性-可发展为肝炎 • ALT正常水平3倍(6个月以上) • 若ALT正常,每6个月复查一次 • 在12个月检查一次血清学指标 HBeAg阴性(检测不到HBV DNA)-稳定 • 每12个月查肝功能一次 • 若ALT升高,重复查HBV DNA(不用PCR法) • 若超过40岁,考虑作肝细胞肝癌筛查
5、慢性乙肝评估 (1)对‘活动性HBV感染’的评估 • HBsAg与HBeAg • 若HBeAg阴性,但ALT升高,定量检测HBVDNA (2)对肝炎的评估 • 评估临床特征与ALT水平6个月以上,检测胆红素,白蛋白,凝血酶原时间,血小板 • 肝脏影像学评估 • 肝脏活检
6、慢性乙肝患者肝硬化的临床与影像学证据 • 临床:失代偿(腹水、肌萎缩、脑病、黄疸、瘀斑);脾肿大 • 实验室:白蛋白降低,球蛋白升高,胆红素升高,凝血酶原时间延长,血小板降低,AST/ALT比值低下,纤维化指标低下 • 影像学:CT/MRI-边缘不光滑,有结节,脾肿大,静脉曲张,腹水;超声检查的可靠性稍差 • 内镜检查:静脉曲张,门脉高压性胃病
7、慢性乙肝患者在治疗前是否要做肝脏活检 目的 (1)明确慢性乙肝引起的肝病-排除其它因素,特别是酒精与非酒精性脂肪肝所致的肝病 (2)诊断慢性肝炎肝硬化/3期-预后;监测肝细胞肝癌,静脉曲张 每次都需要? • 当临床或影像学已证实肝硬化时则不需要 • 若病人年龄<25岁?需要作肝脏活检
8、对慢性乙肝病情和预后的预测 (1)病程预测 • 肝活检提示桥样坏死 • HBeAg持续阳性 • HBeAg血清转换后HBV DNA持续阳性及ALT水平升高(HBeAg阴性的前C区突变慢性乙肝患者)
(2)对乙型肝炎严重程度的评估 • 轻度 仅ALT和/或AST升高 • 较严重 ALT和/AST与胆红素升高 • 严重,将发生肝衰竭 白蛋白降低 凝血酶原时间延长
(3)预后改善的预测 • HBeAg转阴 • 伴病毒复制水平降低 • 生存率改善 • HBV DNA持续阳性提示前C区突变以及病情持续状态 • ALT正常化提示生存时间可得到延长 • 病期越短预示生存时间越得到延长 • 对肝脏损害的组织学评估程度也是生存期的预测因子
9、慢性乙肝面临的挑战 (1)HBV感染仍在全球高度流行,是引起肝病与肝癌的首要原因 (2)如何最有效地应用新的治疗方法 (3)普遍接种乙肝疫苗仍是目前及将来的目标
持续抑制HBV-DNA,降低肝脏并发症的发生 • 提高对病毒的永久抑制率 • 具有更强的抗病毒作用从而清除cccHBV DNA • 兼有抗病毒与免疫调节作用 • 预后耐药:抗病毒药物联合用药 • 治疗已存在的耐药株
10、乙肝疫苗普遍接种计划 (1)策略 • 给所有18月龄以下的儿童接种疫苗-给所有国家 • 1998年已有80个国家达到了该目标 (2)经验 • 其他供儿童用的疫苗不会干扰乙肝疫苗的效果 • 保护时间超过10年,不需要进行加强接种 • 对孕妇进行HBV标志筛查,保证HBsAg阳性母亲生育的孩子在出生后即刻接受疫苗接种
抗乙肝病毒治疗 • 全球公认: • 干扰素 • 拉米夫丁 • 亚洲 • α胸腺素
抗乙肝治疗六大难点 • 药物进入肝细胞内浓度不够 • HBV高变异性 • HBV泛嗜性 • HBV免疫耐受性 • HBV整合 • cccDNA难以清除
慢性乙肝治疗目标 • 持续抑制HBV的复制 • 改善肝炎:实现ALT正常,HBeAg血清转换 • 阻止/逆转肝纤维化 • 改善长期预后 • 阻止进展性肝脏损害的发生,阻止向肝硬化发展 • 降低肝硬化患者的失代偿发生率 • 预防HBV相关的肝细胞癌的发生 • 延长生命
乙肝治疗药物进展 • 70年代--保肝药:降低ALT,退黄 • 80年代--α-干扰素:20-30%血清转换 • 90年代后期--拉米夫定: • 1年治疗血清转换率=IFN • 大多数病人肝组织学改善 • 大多数病人ALT复常 • 延长治疗>50%病人可达血清转换 • 问题:选择性压力使YMDD变异出现 • 2001年--拉米夫定联合用药方案(阿地弗韦?)
干扰素的种类 • α、β、γ干扰素 • 口含干扰素(肝灵素) • 组合干扰素(干复津) • 长效干扰素
总体评价 • 疗效肯定,长期缓解率30-40% • 剂量与疗程:国内300~500万u,国外500~1000万u,隔日肌注,6个月一疗程。 • 复发在治疗仍有效,疗程延长达1年。 • 联合治疗,能提高疗效。 • 对不良副作用应有足够认识
影响疗效因素 • 女优于男,成人优于婴幼儿 • CAH优于CPH,HBV携带者差 • 急性发病,病程短者较好 • 治前ALT活力高者 • 病毒水平低者,HBV DNA<200pg/ml • 治程中出现ALT一过性升高者
影响疗效因素 • 疗程长(6~12个月),剂量(500~1000万u) • 无重叠感染 • 治程中不产生干扰素抗体 • 无HIV感染,无免疫抑制治疗 • 无前C区基因变异 • 血清及肝组织铁和铁蛋白含量低
干扰素严重副作用(意大利) • 致死性:肝衰竭、多脏器功能衰竭(0.04%) • 危及生命:自杀,血小板<2.5,粒细胞<500 • 肝外损害:甲状腺炎,甲减,甲亢,糖尿病,类风关,精神异常,癫痫,心血管病(心绞痛,心肌梗塞,心律失常),皮肤病(扁平苔癣、牛皮癣、白斑症),外周神经炎等
干扰素特殊副作用(日本) • 精神异常:抑郁、狂躁、分裂、痴呆(1.28%) • 甲状腺异常:亢进、低下、炎症(0.85%) • 眼病:眼底出血、眼底(0.34%) • 糖尿病(0.26%) • 自身免疫性疾病(类风关)(0.25%) • 神经症状(0.2%)
干扰素特殊副作用(日本) • 间质性肺炎(0.18%) • 皮疹(0.15%) • 心血管病:心律紊乱、休克(0.12%) • 感染:肺炎、疱疹、膀胱炎(0.07%) • 肾病(0.075) • 其它(0.02%)
干扰素治疗前注意事项 • 详询病史:精神病、自身免疫病、糖尿病慎用 • 反复细菌感染史:尿道炎、鼻窦炎、支气管炎慎用 • 重要脏器病变:心、肾、严重骨髓抑制慎用 • 严重肝病:重肝、肝硬化失代偿、明显高黄疸禁用 • 常规检查:自身抗体、糖耐量、甲状腺功能、心肺功能、眼底、C反应蛋白、EKG、血小板、白细胞等。
长效干扰素(1) • 长效干扰素(Long-acting interferon)系IFN和聚乙二醇(PEG)结合而成。[1]美国已获FDA批准上市,称Peg-Intron,IFN-α2b,(IFN与12Kda的聚乙二醇结合:(2)罗氏公司为IFN-α2a与40Kda的聚乙二醇结合,称Pegasys,尚未上市
长效干扰素(2) • 长效IFN在体内清除半衰期长,每周只需给药1次,皮下注射,疗程为一年,主要用于慢性丙肝治疗。与Intron A比较,1.0~1.5mcq/kg Peg-Intron治疗持续应答率达24%,Intron A仅12%;对各型HCV基因型疗效及安全性均优于Intron A。副作用相似,所有患者出现一种或以上副反应,如发热、疲乏、头痛,50%注射部位刺激症状或炎症,47%出现精神忧郁症状,大多数停药后缓解。
传统的治疗方法--α-干扰素 过去α-干扰素是唯一被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物 适合治疗的病人 • 成年后感染HBV • 女性 • 治疗前HBV DNA水平较低 • 未发生肝硬化
传统的治疗方法--α-干扰素 α-干扰素耐受性较差 • 严重副反应发生率高 • 失代偿期肝病患者应用干扰素有危险 • 免疫受损的患者不宜使用 • 亚洲患者的反应差 α-干扰素较难被接受 • 注射给药:皮下或肌肉注射3MUTiw,4-6月
拉米夫定治疗慢性乙肝的临床经验 • 1992年12月开始临床试验 • 到2001年底估计将有超过200,000的病人接受过拉米夫定的治疗 • 拉米夫定的2个主要特点得到了证实: • 是HBV复制的强大抑制剂 • 安全
拉米夫定疗效:第一类病人 • 慢性乙肝伴活动性病毒复制(HBeAg,HBV DNA+)以及肝病 • HBeAg-阴性(前C区与核心区突变)慢性乙肝 • 慢性乙肝伴代偿性慢性肝炎(考虑肝移植)
拉米夫定疗效:第二类病人 • 初始及干扰素治疗失败患者 • 种族与感染途径不是重要影响因素 • 肝移植后预后再感染(与乙肝免疫球蛋白联用) • 在特殊群体中(包括HIV/AIDs及其它免疫抑制病人,肝外疾病患者)的应用
治疗前影响HBeAg血清转换的因素 是 血清ALT,HBV DNA 否 年龄,性别,种族, 曾用过干扰素, 纤维化严重程度,肝硬化
拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用HBeAg血清转换拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用HBeAg血清转换 • 血清转换率与治疗前的ALT水平相关 • 血清转换能持久保持 • 与种族、年龄等因素无关 • IFN 治疗失败不影响拉米夫定疗效;再次拉米夫定治疗获得反应 • 血清转换与ALT反跳无关-(肝硬化患者出现ALT反跳后仍然安全) • 血清转换率随疗程延长而增加-治疗前ALT升高的患者治疗5年血清转换率达78%
拉米夫定治疗前后的肝脏HBV DNA 水平(100 mg/d,疗程1年)
拉米夫定治疗前后的肝脏HBV DNA 水平(100 mg/d,疗程1年)
拉米夫定治疗前后的肝脏HBV DNA 水平(100 mg/d,疗程1年)
4年治疗后的HBeAg血清转换率与基线ALT水平的关系,伴或不伴YMDD变异4年治疗后的HBeAg血清转换率与基线ALT水平的关系,伴或不伴YMDD变异
HBeAg血清转换的意义 • 通常(>80%)可获得对HBV DAN的持久性抑制(血清中检测不到HBV DNA) • 有可能实现HBsAg转阴(干扰素治疗可达10-30%,拉米夫定治疗可达21%) • ALT正常;肝脏炎症坏死病变减轻 • 改善肝功能;降低发生肝衰竭与移植的风险 • 对肝细胞肝癌发生危险的降低作用尚不明确;降低~50%