第四十六章 作用于免疫系统的药物

1. 第四十六章 作用于免疫系统的药物

2. 作用于免疫系统的药物统称为免疫调节药 (immunomodulator) • 包括：免疫抑制剂（immunosupressive agents） 免疫增强剂（immunopotentiating agents） • 免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用的药物 肾上腺皮质激素 钙调磷酸酶抑制剂 抗增殖/抗代谢药和抗体制剂 • 免疫增强剂主要指具有免疫刺激、兴奋和恢复作用的药物 免疫佐剂（immnuoadjuvants） 免疫恢复剂(immunonormalizing agents) 免疫替代剂(immunosubstituting agents)

3. 第一节 免疫应答与免疫病理 一、免疫应答 • 机体的免疫应答有两种类型： • 天然免疫应答（innate immune response）是机体遇到病原体之后，迅速产生的一种初级的、不需接触抗原的、特异性低而广泛的免疫反应；天然免疫的主要效应器包括补体、粒细胞、单核/巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞； • 获得性免疫应答（adaptive immune response）是抗原特异性的、依赖于抗原暴露或接触的、高度特异性的反应。获得性免疫的主要效应细胞是B淋巴细胞、T淋巴细胞和抗原递呈细胞。

4. 二、免疫病理反应 1. 超敏反应（hypersensitivity）由抗原性质及机体免疫反应异常引起，免疫应答反应异常的结果是引起异常增高的免疫反应，导致机体生理功能障碍或组织损伤。 2. 自身免疫疾病（autoimmune diseases）是指机体对自身组织成分产生抗体或致敏淋巴细胞，而引起的自身组织损伤，例如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）、1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus）等。 3. 免疫增殖病（immunoproliferative disease）是指由于免疫球蛋白产生细胞的异常增殖，导致免疫球蛋白异常增多所致的一些疾病，如多发性骨髓瘤（multiple myeloma）等。

5. 4. 免疫缺陷病（immunodeficiency disease）是指机体先天性和获得性免疫系统结构或功能障碍所致的疾病，包括先天性和获得性免疫缺陷病，主要表现为免疫功能低下。前者如免疫系统遗传基因异常，后者如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的获得性免疫缺陷综合征。免疫功能低下者容易罹患实体瘤（solid tumors）、血液肿瘤（hematological malignancies）或感染性疾病（infectious diseases）。 5. 移植器官排异反应（graft rejection）由免疫系统所介导的排斥反应，是目前开展器官移植的重要障碍。 6. 肿瘤（tumor）发生机制十分复杂，免疫监视功能低下是其重要机制之一。

6. 第二节 免疫抑制药 常用的免疫抑制剂有： （1）肾上腺皮质激素 （2）钙调磷酸酶抑制剂 （3）抗增殖/抗代谢药

7. 一、免疫抑制药特点 1.选择性差，多数免疫抑制剂（immunosuppressive agents）既能抑制病理免疫反应，又能抑制正常免疫反应；既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。 2.由于免疫抑制剂对处于增殖、分化期的免疫细胞作用强，对已分化成熟的免疫细胞作用弱。对初次免疫应答反应的抑制作用较强，而对再次免疫应答反应的抑制作用较弱。 3.不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏感性不同。 4.不同类型的免疫抑制剂对病理免疫反应的阶段不同，故给药时应选择最佳给药时机，方可获得最佳免疫抑制作用。例如硫唑嘌呤在抗原刺激后24~48h给药，抑制作用最强，因为该药主要影响处于增殖期的淋巴细胞。 5.多数免疫抑制剂具有非特异性抗炎作用。

8. 二、免疫抑制剂的临床应用 在临床，免疫抑制剂主要用于治疗自身免疫性疾病和抑制器官移植排异反应，但免疫抑制剂只能缓解自身免疫性疾病的症状，而无根治作用。治疗自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、肾病型慢性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎等自身免疫性疾病，首选糖皮质激素类，对此类药物耐受的病例，可加用或改用其他免疫抑制剂。联合用药可提高疗效，减轻毒性反应，常规治疗方案是糖皮质激素类与抗增殖/抗代谢类免疫抑制药合用。 器官移植需长期用药，常用环孢素，亦可将硫唑嘌呤或环磷酰胺与糖皮质激素联合应用。长期应用免疫抑制药可诱发感染、恶性肿瘤或产生致畸作用。

9. 三、常用的免疫抑制药 1. 肾上腺糖皮质激素类，如泼尼松、甲泼尼龙等。 2. 钙调磷酸酶抑制剂，环孢素、他克莫司等。 3. 抗增殖/抗代谢类，雷帕霉素（西罗莫司）、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。 4. 抗体类，抗淋巴细胞球蛋白等。 5. 中药有效成分，雷公藤总苷等。

10. （一）肾上腺糖皮质激素类 【免疫抑制作用与机制】糖皮质激素的免疫抑制作用主要表现为细胞免疫抑制。常规治疗剂量的糖皮质激素对淋巴细胞的抑制作用包括，在免疫应答感应期抑制巨噬细胞吞噬和抗原处理，在增殖期抑制T细胞增殖及T细胞依赖性免疫功能，在效应期则能抑制IL-1、IL-2、IL-6等细胞因子的生成与释放；大剂量的糖皮质激素进行冲击治疗时，可直接引起淋巴细胞溶解和凋亡，从而迅速有效地抑制免疫反应。 • 糖皮质激素与细胞内受体结合，形成的糖皮质激素-受体复合物迅速进入细胞核内。后者与糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合，再与其他转录因子相互作用，影响靶基因的表达，改变靶组织蛋白合成。此外，糖皮质激素-受体复合物可增加IкB的表达，抑制NFкB的活性，进而导致活化细胞的凋亡。

11. （二）钙调磷酸酶抑制剂 临床最有效的免疫抑制剂是钙调磷酸酶（calcineurin）抑制剂环孢素和他克莫司。作用于T细胞活化信号传导通路过程中的钙调磷酸酶。环孢素和他克莫司分别作用于环孢素受体和FK506-结合蛋白（FKBP），形成复合物与钙调磷酸酶结合，抑制活化T细胞核因子（NFAT）的脱磷酸化作用，阻止其进入细胞核，抑制IL-2及其他与生长和分化相关的细胞因子的转录。西罗莫司则作用于T细胞活化的后期，在IL-2受体下游，也结合于FKBP，但所形成的复合物结合并抑制西罗莫司在哺乳动物的作用靶点（mTOR），它是细胞生长周期的一个激酶。

12. 环孢素（cyclosporin，CsA） 【药理作用与机制】环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用，应用于移植排异反应以及某些自身免疫性疾病。该药抑制抗原刺激所引起的T细胞信号转导过程，抑制IL-1和抗凋亡蛋白等细胞因子的表达；促进转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）表达。环孢素与环孢素受体（cyclophilin）结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶（calcineurin）对活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)去磷酸化的催化作用，并抑制NFAT进入细胞核，而阻止其诱导的基因转录。

13. 【临床应用】 • 环孢素主要用于器官移植排异反应和自身免疫性疾病。 • 主要单独应用于肾、肝、心、肺、角膜和骨髓等组织器官的移植手术，以防止排异反应。新的治疗方案主张环孢素与小剂量糖皮质激素联合应用。 • 环孢素可用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus，SLE)，狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)，肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)等。用于治疗大疱性天疱疮及类天疱疮，能改善皮肤损害，使自身抗体水平下降。环孢素也可局部用药，治疗接触性过敏性皮炎，对牛皮癣亦有效。

14. 【不良反应与注意事项】 ①肾毒性 ②肝损害 ③神经系统毒性 ④诱发肿瘤 ⑤引起继发感染 ⑥其他 ⑦药物相互作用，环孢素与肾毒性药物合用可加重肾脏毒性，如氨基糖苷类抗生素、利尿药呋塞米、抗真菌药两性霉素B等。与酮康唑或苯巴比妥类药物合用，可因药酶抑制作用，而使该药血药浓度升高。

15. 他克莫司（tacrolimus，FK506） 【药理作用与机制】他克莫司与细胞内FK506结合蛋白（FKBP）相互作用，通过抑制钙调磷酸酶而抑制NFAT的脱磷酸作用及向细胞核易位，从而抑制了T细胞的激活。FK506作用于细胞G0期，能抑制不同刺激所致的淋巴细胞增殖，包括刀豆素A、T细胞受体的单克隆抗体、CD3复合体或其他细胞表面受体诱导的淋巴细胞增殖；但对IL-2刺激引起的淋巴细胞增殖无抑制作用。FK506可抑制Ca2+依赖性T和B淋巴细胞的活化，也可抑制T细胞依赖的B细胞产生免疫球蛋白的能力。因此，具有良好的抗排异作用，并具有抗自身免疫作用。

16. 【临床应用】 主要用于器官移植排异反应。与环孢素相比，在减少急性排异反应的发生率、增加移植物存活率和延长患者生存期等方面具有更大的优越性。

17. 【不良反应与注意事项】 主要不良反包括： ①神经毒性 ②诱发急性或慢性肾毒性 ③对胰岛β-细胞具有毒性作用，可导致高血糖 ④大剂量应用时对生殖系统具有毒性作用 ⑤与抗真菌药合用如酮康唑、咪康唑合用可增加FK506的血药浓度，前者具有肝药酶抑制作用；与药酶诱导剂如利福平、苯妥英等合用可降低FK506的血药浓度。

18. （三）抗增殖与抗代谢类 霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF） 【药理作用与机制】 MMF口服后在体内迅速水解为活性代谢产物MPA，而发挥免疫抑制作用。MPA是次黄嘌呤单核苷磷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH）的抑制剂，机体细胞合成嘌呤核苷酸有两个主要途径，即从头合成途径（de novo synthesis pathway）和补救途径（salvage pathway）。IMPDH是鸟苷酸从头合成途径的限速酶，该酶有两种同分异构体即Ⅰ型和Ⅱ型。MPA对Ⅱ型IMPDH的抑制作用较对Ⅰ型强4~5倍，人T、B淋巴细胞不同于其他细胞可通过补救途径合成嘌呤，他们高度依赖于从头合成途径合成鸟嘌呤核苷酸，而且活化的淋巴细胞大量表达Ⅱ型IMPDH。因此，MPA能选择性抑制淋巴细胞的增殖和功能，包括抗体形成、细胞黏附和迁移。

19. 【临床应用】 MMF主要应用于肾脏和心脏移植，能显著减少急性排异反应的发生。也用于自身免疫性疾病的治疗，对银屑病和类风湿性关节炎具有较好疗效。此外，用于治疗系统性红斑狼疮血管炎、重症IgA肾病也取得了一定效果。

20. 【不良反应与注意事项】 MMF最大的优点是无明显肝脏和肾脏毒性。常见副作用有胃肠道症状、血液系统损伤、机会感染和诱发肿瘤。 【药物相互作用】大剂量的呋塞米、阿司匹林可增加游离MPA的水平。丙磺舒及其他自肾小管分泌的药物如阿昔洛韦均可能改变MPAG的血清浓度。肾移植患者MMF与抗痛风药磺吡酮合用可增加MPA的毒性，可能由于干扰肾小管分泌MPA所致，应予注意。

21. （四）抗体 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）系从人胸腺细胞免疫的动物获得。

22. 【药理作用与机制】 ATG含有细胞毒性抗体，能与人T淋巴细胞表面CD2. CD3. CD4. CD8、CD11a、CD18、CD25、CD44、CD45等分子结合，在血清补体的参与下，使外周血淋巴细胞裂解。对T、B细胞均有破坏作用，但对T细胞的作用较强。可非特异性抑制细胞免疫反应（如迟发性超敏反应、移植排异反应等），亦可抑制抗体形成（限于胸腺依赖性抗原），还可结合到淋巴细胞表面，抑制淋巴细胞对抗原的识别能力。能有效抑制各种抗原引起的初次免疫应答，对再次免疫应答作用较弱。

23. 【临床应用】 用于防治器官移植的排异反应，在抗原刺激前给药作用较强。与其他免疫抑制剂如Aza及糖皮质激素等联合使用，可使同种异体肾移植的一年存活率提高10%~15%，还可明显减少糖皮质激素的用量。对糖皮质激素耐受的患者，用该药的效果更好。使用该药时，应监测T细胞计数，以便调节剂量。ATG还可用于治疗白血病、多发性硬化症、重症肌无力、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等疾病。

24. 莫罗单抗-CD3 (Muromonab-CD3) 【药理作用与机制】莫罗单抗-CD3通过与T细胞表面的CD3糖蛋白结合，阻断抗原与抗原识别复合物的结合，或抑制T细胞活化及细胞因子释放，从而抑制T细胞参与的免疫反应。 【临床应用】主要用于防止肾、肝、心脏移植时的排异反应，特别是急性排异反应。亦可用于骨髓移植前从供体骨髓中清除T细胞。可与环孢素、糖皮质激素类合用。 【不良反应与注意事项】常见不良反应有细胞因子释放综合征、类变态反应、中枢神经毒性和由于其免疫抑制引起的副作用。

25. （五）中药有效成分 • 雷公藤总苷（tripterygium glycosides）具有较强的免疫抑制作用，可抑制丝裂原和同种异体抗原诱导的小鼠脾淋巴细胞和人外周血淋巴细胞的增殖反应、迟发型超敏反应、宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应。该药还抑制细胞免疫及体液免疫，减少淋巴细胞数量，抑制IL-2生成，并有较强的抗炎作用。 • 主要用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、原发和继发性肾病综合征、成人各型肾炎、狼疮性或紫癜性肾炎、麻风反应，对银屑病、皮肌炎、白塞病、变应性血管炎、异位性皮炎、自身免疫性肝炎等，对自身免疫性白细胞及血小板减少也有一定疗效。

26. 第三节 免疫增强药 免疫增强药（immunopotentiating agents）主要用于增强机体的抗肿瘤、抗感染能力，纠正免疫缺陷。该类药物能激活一种或多种免疫活性细胞，增强机体的非特异性和特异性免疫功能，使低下的免疫功能恢复正常，或起佐剂作用增强合用抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答反应；或代替体内缺乏的免疫活性成分，发挥免疫替代作用；或对机体的免疫功能产生双向调节作用，使过高或过低的免疫功能趋于正常。临床主要用于免疫缺陷性疾病、恶性肿瘤以及难治性细菌或病毒感染。

27. 一、免疫增强药分类 1．微生物来源的药物 卡介苗、短小棒状杆菌苗、溶血性链球菌制剂、辅酶Q10等。 2．人或动物免疫产物 胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、白介素等。 3．化学合成药物 左旋咪唑、异丙肌苷、羟壬嘌呤（NPT-15392）、聚肌胞苷酸（poly I∶C）、聚肌尿苷酸（poly A∶U）等。 4．生物多糖类 香菇多糖、灵芝多糖、胎盘脂多糖等。 5．中药及其他 人参、黄芪、枸杞、白芍、淫羊霍等的有效成分，植物血凝素（PHA）、刀豆素A（ConA）等。

28. 二、免疫增强药临床应用 1．治疗免疫缺陷性疾病 该类疾病的共同特点是反复出现感染，联合应用免疫增强药与抗微生物药，可增强机体的抗感染免疫力。胸腺素、白介素-2. 转移因子、干扰素、异丙肌苷等用于治疗获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、先天性无胸腺症、重症联合免疫缺陷病、毛细血管扩张性共济失调综合征（ataxia-telangiectasia syndrome）等。 2．治疗慢性难治性感染 抗微生物药联合应用胸腺素、转移因子、异丙肌酐及干扰素诱导剂等免疫增强剂。 3．肿瘤 应用免疫增强药提高肿瘤患者的免疫功能，不仅可减轻放射治疗或化学治疗引起的免疫系统损伤，而且可以降低肿瘤复发率，延长生存期。

29. 卡介苗(bacillus calmette-guerin vaccine,BCG) 卡介苗具有免疫佐剂作用，能增强各种合用抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答；能刺激多种免疫细胞如巨噬细胞、T细胞、B细胞和NK细胞活性，增强机体的非特异性免疫功能。研究表明，预防性地应用BCG，可增强小鼠对病毒或细菌感染的抵抗力，延长荷瘤动物的生存时间，降低死亡率，抑制肿瘤生长速度及转移。BCG的临床疗效与肿瘤的抗原性、宿主的免疫状态以及给药途径有关。 【临床应用】 临床常用于治疗恶性黑色素瘤、白血病及肺癌，亦用于治疗乳腺癌、消化道肿瘤，可延长患者的生存期。 【不良反应】 注射局部可见红斑、硬结和溃疡，亦可出现寒战、高热、全身不适等。反复瘤内注射可发生过敏性休克或肉芽肿性肝炎。严重免疫功能低下的患者，可出现播散性BCG感染；剂量过大，可降低免疫功能，甚至促进肿瘤生长。

30. 左旋咪唑（levamisole，LMS） 【药理作用】 LMS使低活性的T细胞、巨噬细胞和多形核白细胞的免疫功能恢复正常；能增强或恢复低/无反应性病例对各种抗原的迟发型超敏反应，提高T细胞的E花结形成率，增强PHA诱导的淋巴细胞增殖。 作用机制可能是：①激活磷酸二酯酶，从而降低淋巴细胞和巨噬细胞内cAMP含量；②胸腺素样作用，在体外模拟胸腺素促使前T细胞分化，诱导IL-2的产生；③自由基清除作用。其免疫调节的机制尚待进一步阐明。

31. 【临床应用】 LMS可降低免疫缺陷患者的感染发生率，减少患者对抗微生物药的依赖性，对慢性反复发作的细菌感染如麻风及布氏杆菌感染亦有效。LMS还作为化学治疗辅助药，用于治疗多种肿瘤。在肿瘤手术及放射治疗时应用LMS可以延长缓解期，减低复发率、延长寿命。对鳞状上皮癌的疗效较好。亦可减轻抗癌药所致的骨髓抑制、出血与并发感染。

32. 白细胞介素-2 （aldesleukin） IL-2的生物学活性与天然IL-2相同，在体外具有促进淋巴细胞增殖和IL-2依赖细胞生长；加强淋巴细胞介导的细胞毒性作用和杀伤细胞的活性，诱导Th细胞和Tc细胞增殖、活化巨噬细胞、增强NK细胞的杀伤活性、激活B细胞产生抗体，诱导γ干扰素活性。体内给药，通过IL-2受体，剂量依赖性地激活多种免疫细胞，使淋巴细胞、嗜酸性粒细胞增多，使血小板减少和多种细胞因子（肿瘤坏死因子、IL-1、γ干扰素）释放。可用于治疗成人转移性肾细胞癌和恶性黑色素瘤。

33. 干扰素（interferon，IFN-α、β、γ） • 干扰素与细胞表面的特异性受体结合，可引起一系列的细胞效应，包括抑制细胞增殖、增强免疫活性，增加单核巨噬细胞的功能、特异性细胞毒作用和NK细胞的杀伤能力；此外，干扰素可调节抗体生成。IFN对免疫应答的总效应，随应用的剂量与时间不同而异，小剂量增强免疫（包括细胞与体液免疫），大剂量则有抑制作用。IFN的抗肿瘤作用在于其既可直接抑制肿瘤细胞的生长，又可通过免疫调节发挥作用。干扰素可用于肿瘤的治疗，包括毛状细胞白血病、恶性黑色素瘤、爱滋病相关的Kaposi肉瘤，对肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌等有效，对肺癌、胃肠道肿瘤及某些淋巴瘤无效。干扰素也可用于某些传染性疾病、慢性乙型肝炎和尖锐湿疣的治疗。

34. 转移因子（transfer factor，TF） • 转移因子可将供体的细胞免疫信息转移给受体，使受体的淋巴细胞转化并增殖分化为致敏淋巴细胞，由此获得供体的特异性和非特异性的细胞免疫功能。其作用机制可能是TF的RNA通过逆转录酶（reverse transcriptase）的作用渗入到受者的淋巴细胞中，形成含有TF密码的特异DNA。TF对细胞免疫有增强抑制的双向调节作用。 • 转移因子主要用于原发或继发性细胞免疫缺陷病，难治性病毒或真菌感染，以及肿瘤的辅助治疗；对原发性淋巴细胞障碍、胸腺发育不全或T细胞活性完全缺如的患者，单用无效。先天性低丙种球蛋白血症患者经TF治疗后，IgG的生成能得到改善。

35. 胸腺素α1（thymosin α1，Tα1） Tα1的作用主要是促进T细胞分化成熟，Tα1通过调节胸腺细胞的末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）水平，刺激IFN、IL-2及其受体产生，纠正免疫缺陷；与其他生物反应调节剂，如IL-2、IFN-α、胸腺因子等有协同作用。 临床主要作为肿瘤患者和慢性活动性肝炎患者的免疫调节剂。如辅助放疗防止肺癌复发，增强老年人使用的流感疫苗的滴度，增强对慢性乙肝病毒的抵抗力等。对于HBsAg和HBeAg阳性的慢性活动性肝炎患者，Tα1可通过升高CD3和CD4的绝对数而缓解症状，并抑制HBV复制，其作用与单独使用IFN-α同样有效。除单独使用外，Tα1与其他药物合用疗效更显著。

36. 思考题： 1.免疫抑制药和免疫增强药各包括哪些类药物？ 2. 简述免疫抑制药特点。 3.简述免疫抑制剂的临床应用。 4.简述环孢素的药理作用机制。 5.莫罗单抗-CD3 的药理作用机制。

37. 1.免疫抑制药和免疫增强药各包括哪些类药物？1.免疫抑制药和免疫增强药各包括哪些类药物？ • 免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用的药物 肾上腺皮质激素 钙调磷酸酶抑制剂 抗增殖/抗代谢药和抗体制剂 • 免疫增强剂主要指具有免疫刺激、兴奋和恢复作用的药物 免疫佐剂（immnuoadjuvants） 免疫恢复剂(immunonormalizing agents) 免疫替代剂(immunosubstituting agents)

38. 2. 简述免疫抑制药特点 1.选择性差，多数免疫抑制剂（immunosuppressive agents）既能抑制病理免疫反应，又能抑制正常免疫反应；既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。 2.由于免疫抑制剂对处于增殖、分化期的免疫细胞作用强，对已分化成熟的免疫细胞作用弱。对初次免疫应答反应的抑制作用较强，而对再次免疫应答反应的抑制作用较弱。 3.不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏感性不同。 4.不同类型的免疫抑制剂对病理免疫反应的阶段不同，故给药时应选择最佳给药时机，方可获得最佳免疫抑制作用。例如硫唑嘌呤在抗原刺激后24~48h给药，抑制作用最强，因为该药主要影响处于增殖期的淋巴细胞。 5.多数免疫抑制剂具有非特异性抗炎作用。

39. 3.简述免疫抑制剂的临床应用 在临床，免疫抑制剂主要用于治疗自身免疫性疾病和抑制器官移植排异反应，但免疫抑制剂只能缓解自身免疫性疾病的症状，而无根治作用。治疗自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、肾病型慢性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎等自身免疫性疾病，首选糖皮质激素类，对此类药物耐受的病例，可加用或改用其他免疫抑制剂。联合用药可提高疗效，减轻毒性反应，常规治疗方案是糖皮质激素类与抗增殖/抗代谢类免疫抑制药合用。 器官移植需长期用药，常用环孢素，亦可将硫唑嘌呤或环磷酰胺与糖皮质激素联合应用。长期应用免疫抑制药可诱发感染、恶性肿瘤或产生致畸作用。

40. 4.简述环孢素的药理作用机制 环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用，应用于移植排异反应以及某些自身免疫性疾病。该药抑制抗原刺激所引起的T细胞信号转导过程，抑制IL-1和抗凋亡蛋白等细胞因子的表达；促进转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）表达。环孢素与环孢素受体（cyclophilin）结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶（calcineurin）对活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)去磷酸化的催化作用，并抑制NFAT进入细胞核，而阻止其诱导的基因转录。

41. 5.莫罗单抗-CD3 的药理作用机制 莫罗单抗-CD3通过与T细胞表面的CD3糖蛋白结合，阻断抗原与抗原识别复合物的结合，或抑制T细胞活化及细胞因子释放，从而抑制T细胞参与的免疫反应。

42. 编者：刘丽（西安第四军医大学） 石卓

43. 谢谢！