Structure and regulation of AMPK

1. ReviewAMP-activated protein kinase: Ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolismCELL METABOLISM : JANUARY 2005 · VOL. 1Dr: GaeiniBy: Vakili

2. باور سنتي: مسير پروتئين كيناز وابسته به AMP (AMPK) اساسا بعنوان يك سنسور يا تنظيم كننده تعادل انرژي در سطح سلولي بررسي مي شود. • در 3 سال اخير: ظاهرا در پستانداران AMPKدر تنظيم پايه اي تعادل انرژي در سطح كل بدن با پاسخ به سيگنالهاي تغذيه اي و هورموني در CNS و بافتهاي محيطي مشاركت مي كند . و دريافت و مصرف انرژي را تنظيم مي كند.

3. Structure and regulation of AMPK • AMPK جزء انتهايي از آبشار كينازها است كه بعنوان يك سنسور تامين كننده انرژي سلولي عمل مي كند و با افزايش جفت شدن AMP با كاهش ATP فعال مي شود. • AMP: ATP = شاخص خيلي حساس تري از وضعيت انرژي • AMPK بعنوان يك هتروترامري است كه از زير واحد كاتاليكي α و زيرواحد تنظيمي β و δ تشكيل مي شود. و هر زير واحد توسط چندين ژن كدگذاري مي شود. • در سلولهاي پستانداران AMPK بصورت آلوستريك كمپلكس را فعال مي كند. • در پستانداران ، AMP همچنين فعاليت AMPK را توسط تحريك فسفريلاسيون بخش كيناز در Critical threonine ersidue در حلقه فعال سازي تحريك مي كند.

4. اثر AMP بر هر دو واكنش فسفريلاسيون و دفسفريلاسيون ظاهرا به اتصال ليگاند به سوبسترا ، AMPK ، بستگي دارد نه به كيناز اول فرايند يا فسفاتازها. • اين حقيقت كه AMP ، AMPK را از طريق 3 فرايند فعال مي كند (نه يك فرايند) بدين معنا است كه سيستم دقيقا به تغييرات اندك در AMP سلولي حساس است. • هر سه اثر AMP بر سيستمهاي AMPK ( فعال سازي آلوستريك، فسفريلاسيون و مهار دفسفريلاسيون) مخالف غلظتهاي بالاي ATP است. بگونه اي كه سيستم ضرورتا تغييرات در نسبت AMP: ATP را كنترل مي كند.

5. What are the functions of the three subunits of the complex? • زير واحد β كه داراي بخش C ترمينال است در همه اكاريوتها داراي بخش اتصالي به كربوهيدرات است كه به بخشهايي در انزيمها مرتبط است كه پيوندهاي موجود بين گلوكانهايي نظير نشاسته و گليكوژن را متابوليزه مي كند. • در انسان و رتها شواهدي مبني بر كاهش فعاليت AMPK تحت شرايط مقادير بالاي گليكوژن سلولي وجود دارد.

6. Activators of AMPK : Cellular stresses • سيستم AMPK با انواع مختلفي از استرسهاي سلولي كه منجر به كاهش ATP مي شوند، فعال مي شود. اين استرسها شامل سركوبگر هاي متابوليكي همچون تري كربوكسيليك اسيد ( آرسنيت)، زنجيره تنفسي (آنتي ميسين A ، آزيد) يا سنتز ATP ميتوكندريايي ( اليگوميسين)، و همچنين ان كوپلرهاي فسفريلاسيون اكسايشي همچون دنيتروفنول است. • AMPK همچنين تحت استرسهاي بيماري نظير نبود گلوكز، ايسكيمي، هيپوكسي، و استرس هايپراسموتيك فعال مي شود. • بغير از استرس هايپر اسموتيك ، همه موارد اشاره شده باعث افزايش نسبت AMP: ATP سلولي مي شود.

7. Exercise and contraction • استرسهاي پاتولوژيكي يا فارماكولوژيكي اشاره شده با توليد ATP تداخل ايجاد مي كند. اما استرس متابوليكي كه AMPK را تحت شرايط فيزيولوژيكي از طريق افزايش مصرف ATP فعال مي كند فعاليت ورزشي يا انقباض در عضله اسكلتي است. • ميزان فعاليت AMPK به شدت فعاليت ورزشي بستگي دارد و به نظر مي رسد كه با تغيير نسبت AMP:ATP و كراتين به فسفو كراتين ايجاد شود.

8. با وجود اين فعاليت ورزشي AMPK را نيز دركبد و بافت اديپوز فعال مي كند كه تا اندازه اي از رهايي ناشي از فعاليت ورزشي مولكولهايي نظير IL6 از عضله و از تغييرات سيستميك در دسترسي سوبسترا حاصل مي شود. • فعاليت AMPK در پاسخ به فعاليت ورزشي بطور كوتاه مدت مسيرهاي مصرف ATP را مهار كرده و متابوليسم كربوهيدرات و اسيد چربها را براي بازسازي مقادير ATP در عضله فعال مي كند. • AMPK همچنين نقشي را در پاسخ سازگاري عضله به تمرين استقامتي با تغيير سوخت عضله و بيان ژنهاي پاسخي فعاليت ورزشي ايفا مي كند.

9. افزايش فعاليت بدني خطر افزايش مقاومت به انسولين و ديابت نوع II را در انسانها كاهش مي دهد. و فعاليت AMPK ممكن است حداقل برخي از اثرات سودمند فعاليت ورزشي نظير • افزايش اكسيداسيون اسيدهاي چرب ، • افزايش بيوژنز ميتوكندريايي، و • برداشت احتمالي گلوكز را توجيه كند.

10. Antidiabetic drugs داروهاي انتي ديابتيك : • بطور مستقيم AMPK را فعال مي كند. • كمپلكس I زنجيره تنفسي را مهار مي كند و باعث افزايش نسبت AMP:ATP سلولي مي شود. • باعث افزايش آديپونكتين و كاهش مقدار رسيستين پلاسمايي مي شود كه اثر غير مستقيمي بر فعاليت AMPK دارد.

11. Target proteins and pathways for the AMPKsystem - Role in systemic energy balance • افزايش فعاليت AMPK : مسيرهاي كاتابوليكي متناوب را فعال ميكند كه ATP را توليد مي كند.در حاليكه فرآيندهاي مصرف ATP بويژه مسيرهاي انابوليكي ( بيوسنتز) را غير فعال مي كند • اين عمل از دو راه امكان پذير است: 1- فسفريلاسيون سريع و مستقيم انزيمهاي متابوليكي 2- از طريق اثرات خيلي طولاني مدت بر بيان ژن و پروتئين

12. هدف اين بخش تمركز بر نقش AMPK در تعادل انرژي كل بدن است • يافتهاي اخير نشان مي دهد كه AMPK اين تنظيم را تا اندازه اي با پاسخ به سيگنالهاي هورموني و تغذيه اي انجام مي دهد. ديابت نوع II و مقاومت به انسولين چاقي عدم تعادل بين انرژي دريافتي و مصرفي اخيرا AMPK در دريافت، مصرف و ذخيره انرژي نقش ايفا مي كند 3- متابوليسم 2- جريان سوبسترا 1- از طريق تنظيم ورود غذا

13. Activation of AMPK in many tissuesswitches offATP-consuming processes while switching oncatabolic processes that generate ATP. *Insulin inhibits AMPK activation in ischemic heart and hypothalamus, whereas it has no effect on AMPK in skeletal muscle or adipocytes.

15. AMPK mediates metabolic effects of adipokines در دهه اخير: بافت آديپوز يك اندام درون ريز است و شمار زيادي از هورمونها، سيتوكين ها ، ليپيدها را ترشح مي كنند. اين مولكولها تحت عنوان آديپوكيناز ناميده مي شوند و اكثر اعمال متابوليكي آنها توسط AMPK تنظيم مي شوند. لپتين: لپتين از آديپوزترشح مي شود و نقش محوري در تنظيم مصرف غذا، مصرف انرژي و وزن بدن دارند.

16. اثرات دوگانه فعال شدن AMPK • فعال كننده AMPK اثرات درماني در جوندگان و انسانهاي چاقي و ديابتي دارد. • اثرات AMPK خيلي گسترده است • عوامل درمانيAMPK را در بافتهاي محيطي فعال مي كنند( افزايش اكسيداسيون اسيد چربها و برداشت گلوكز و كاهش گلوكونئوژنز) • در حاليكه مهار AMPK در هيپوتالاموس چنين اثراتي دارد ( كاهش مصرف غذا و وزن بدن).

17. لپتين اكسيداسيون اسيد چربها را فعال مي كند و از تجمع چربي در بافتهاي ديگر جلوگيري مي كند. • لپتين بطور انتخابي فسفريلاسيون و فعال سازي زير واحد كاتاليكي α2AMPK را در عضله اسكلتي تحريك مي كند. اثر دو گانه لپتين : 1- فعال سازي سريع و اني AMPK توسط لپتين در سطح عضله 2- فعال سازي مداوم بعد از تزريق واحد لپتين كه لااقل 6 ساعت ادامه دارد • اين مسير از طريق محور هيپوتالاموس - سيستم عصبي سمپاتيك (SNS) و گيرنده هاي α ادرنرژيك در عضله تنظيم مي شود. • اثر مستقيم بواسطه افزايش مقدار AMP در عضله است در حاليكه دراثر غير مستقيم هيچ تغييري در غلظتهاي AMP عضله مشاهده نشده است.لذا اين اثر از فعال سازي upstreamAMPKkinases يا مكانيسم جديد ديگر حاصل مي شود.

18. Signaling through α and β adrenergicreceptors activates AMPK گيرنده هاي β آدرنرژيك فعاليت AMPK را در بافت آديپوز ايزوله شده تحريك مي كند گيرنده هاي α ادرنرژيك نيز ساير گيرنده هاي جفت شده با پروتئين G كه به اينوزيتول تري فسفات متصل مي شود، AMPK را در سلولهاي كشت داده شده عضله اسكلتي فعال مي كند.

19. Model for the stimulatory effect of AMPK on fatty-acid oxidation in muscle suppress

20. Regulation of AMPK activity in the hypothalamus by hormonal and nutrient signals

21. گيرنده هاي α آدرنرژيك در عضله اثرات لپتين را از طريق هيپوتالاموس و سيستم عصبي سمپاتيك بر روي فعال سازي AMPK و اكسيداسيون اسيد چربها در عضله تنظيم مي كند. • تحريك مستقيم AMPK هيپوتالاموسي مصرف غذا و وزن بدن را افزايش مي دهد و اين دليل اثرات مثبت بر روي غذاي مصرفي بدنبال تغيير در AMPK هيپوتالاموسي است. • مهار فعاليت AMPK هيپوتالاموسي مصرف غذا و وزن بدن را كاهش مي دهد. ولي مكانيسمي كه تغيير در AMPK هيپوتالاموسي مصرف غذا را تغيير مي دهد ناشناخته است.

22. Transgenic animal models

23. Upstream kinases in the AMPK cascade • در حدود 25 سال پيش: AMPK بعنوان جزء انتهايي آبشار پروتئين كيناز شناخته مي شود. • شناخت كيناز ابتداي آبشار ( AMPKK) تا همين اواخر مبهم بوده است.

24. فعال شدن AMPK در ژن انساني بجاي اين 3 كيناز (CAMKK) سركوب كننده تومور LKB1 Thr172 در زير واحد كاتاليكي α 3 كيناز Elm1,Pak1,Tos3 فسفريلاسيون Thr172 براي فعال سازي AMPK ضروري است MO25 ، STRAD براي فعاليت كاتاليكي LKB1 نياز است. به نظر مي رسد كه LKB1 نماينده غيرمحتمل براي AMPKK است به لحاظ فيزيولوژيكي LKB1 كيناز معمول AMPK است. اخيرا ثابت شده كه LKB1 بعنوان كيناز ابتدايي اصلي با فسفريله كردن باقيمانده Thr172 در AMPK عمل مي كند

25. Integration of AMPK and insulin signaling pathways and modulation of the risk for obesity and diabetes Tyrosine phosphorylation & insulin signaling Tumor suppressor: Tuberous sclerosis complex AMPK TSC IRS Rheb GTP Rheb GDP P تغيير در رونويسي و تجزيه پروتئين mTOR S6K1 P Mitochondrial biogenesis Energy expenditure Insulin sensitivity Obesity and Diabetes Risk افزايش حساسيت انسوليني توسط AMPK با فراهم ساختن يك مكانيسم مولكولي

26. Tyrosine phosphorylation & insulin signaling PI3K, Akt IRS AMPK TSC P Rheb GTP Rheb GDP mTOR S6K1 Mitochondrial biogenesis Energy expenditure Insulin sensitivity Obesity and Diabetes Risk

27. Leptin adiponectin Tyrosine phosphorylation & insulin signaling Exercise hypoxia PI3K, Akt IRS AMPK TSC P Rheb GTP Rheb GDP LKB1 AMPKK mTOR S6K1 Mitochondrial biogenesis Energy expenditure Glucose transport & FA oxidation Insulin sensitivity Obesity and Diabetes Risk

28. با تشكر از توجه تان