METABOLISME LIPID Oleh Bimo Aksono

1. 5/23/2012 1 METABOLISME LIPIDOlehBimo Aksono

2. 5/23/2012 2 REFERENSI Harper’s Illustrated Biochemistry. Murray, R.K; D.K. Granner; P.A; Mayes. V.W. Rodwell. 2003. Twenty-Sixth Edition. Internattional Edition. Mcgraw-Hill Companies inc. Lange Medical Publication

3. 5/23/2012 3 DEFINISI Lipid adalah suatu senyawa yang bersifat hidrofobik, terdapat dalam semua bagian tubuh serta dapat diekstraksi dari materi hidup dengan menggunakan pelarut non polar seperti kloroform, benzena dan etil eter

4. 5/23/2012 4 FUNGSI LIPID

5. 5/23/2012 5 ABSORBSI LIPID (TRIASILGLISEROL = TG) Pencernaan dan Absorbsi Lemak Asam Lemak atau Garam Empedu Untuk emulsifikasi lemak dalam sistem pencernaan dan melarutkannya dalam misel

6. 5/23/2012 6 3 JALUR UTAMA ABSORBSI TG 2-Monoasilgliserol : ± 72% OH Acyl OH 1-Monoasilgliserol : ± 6% Acyl OH OH Gliserol : ± 22 % OH Acyl OH

7. 5/23/2012 7 TRANSPORT LIPID TG dari Usus (Asal Makanan) Usus Jaringan Ekstrahepatik (Oksidasi) Usus Jaringan Lemak (Ditimbun/Esterifikasi) TG dari Hati (Hasil Sintesis) Hati Jaringan Ekstrahepatik (Oksidasi) Hati Jaringan Lemak (Ditimbun/Esterifikasi) Kolesterol dari Usus (Asal Makanan) Usus Hati (Oksidasi) Hati Jaringan Lemak (Ditimbun/Esterifikasi) Asam Lemak Hasil Lipolisis TG Dalam Jar.lemak Jar. Lemak Jaringan Ekstrahepatik (Oksidasi) Jar. Lemak Hati (Ketogenesis)

8. 5/23/2012 8 ALAT TRANSPORT LIPID Dasar : Lipid (Hidrofobik) Tdk larut dalam air Darah terutama terdiri dari air Alat Transport Lipid Dlm Darah : Lipoprotein, strukturnya terdiri dari Lemak polar : Fosfolipid Lemak agak polar : Kholesterol Bebas Lemak NonPolar :TG, Kholesterol Ester Protein : Apoporotein

9. 5/23/2012 9 PEMBAGIAN LIPOPROTEIN a. Berdasarkan Densitasnya (Kepadatan) Khilomikron VLDL LDL HDL Kholesterol Trigliserida Fosfolipid Apoprotein

10. 5/23/2012 10 b. Berdasarkan Muatannya (Kepadatan) Khilomikron ? Pre-? ? Khilomikron VLDL LDL HDL

11. 5/23/2012 11 LIPOPROTEIN Fungsi : Pengangkut lipid eksogen (Khilomikron) Pengangkut lipid endogen (VLDL, IDL, LDL) Pengangkut balik kholesterol jaringan ke hati (HDL, VLDL, LDL) VLDL = Very Low Density Lipoprotein IDL = Intermediate Density Lipoprotein LDL = Low Density Lipoprotein HDL = High Density Lipoprotein

12. 5/23/2012 12 Khilomikron Dibentuk dalam sel epitel usus Paling banyak mengandung lipida (terutama TG) Paling besar diameter partikel, sehingga membias sinar bila kadar tinggi serum/plasma keruh Mengandung apoprotein ; Apo-B; Apo-C dan Apo-A Fungsinya mengangkut : -TG dari usus ke jaringan Ekstrahepatik/jar.Lemak -Kholesterol bebas/kholesterol ester dari usus

13. 5/23/2012 13 Lipoprotein Lipase (LPL) pada pembuluh darah kapiler akan menghidrolisis TG dari Khilomikron menjadi : - Asam lemak Oksidasi (Ekstrahepatik) Reesterifikasi (Jar.Lemak) - Gliserol ke hati Akibat hidrolisis oleh LPL menyebabkan partikel khilomikron menyusut - TG berkurang - Kholesterol, Fosfolipid, protein relatip meningkat

14. 5/23/2012 14 VLDL Dibentuk dalam sel hati Banyak mengandung lipid (TG) Mengandung : Apo-B dan Apo-C Fungsi, mengangkut : TG Jar. Ekstrahepatik (Oksidasi) Jar. Lemak (Esterifikasi) Ditimbun Kholesterol bebas/Ester dari hati Sirkulasi darah LPL menghidrolisis TG dari VLDL Asam lemak

15. 5/23/2012 15 IDL Bentuk peralihan VLDL dalam proses katabolisme menjadi LDL Relatip terbentuk singkat dalam sistem sirkulasi darah

16. 5/23/2012 16 LDL Terbentuk dalam sirkulasi darah sebagai bentuk hasil akhir metabolisme VLDL Paling banyak mengandung kholesterol Mengandung : Apo-B Akibat hidrolisis TG, proporsi protein & Lipida (kecuali TG) meningkat Pada jaringan perifer : LDL berikatan dengan reseptor masuk dlm sel hidrolisis kholesterol ester menjadi kholesterol bebas digunakan sel yang bersangkutan

17. 5/23/2012 17 HDL Sintesis di hati dan usus Paling banyak mengandung protein : Apo-A dan Apo-C Komponen lemak terutama kholesterol dan fosfolipida, sedikit TG Mengangkut kelebihan kholesterol dari jaringan perifer hati ekskresi

18. 5/23/2012 18 OKSIDASI ASAM LEMAK Dasar Asam lemak adalah sumber energi Hidrolisis TG/fosfolipid untuk membebaskan asam lemak Oksidasi asam lemak (oksidasi beta) Oksidasi Asam lemak atau ? Oksidasi Terjadi oksidasi atau dehidrogenasi pertama kali pada atom karbon posisi ? Terjadi pembuangan 2 atom karbon dari ujung karboksil O R1 C C C C C OH

19. 5/23/2012 19 Secara Keseluruhan Proses Oksidasi beta, berlangsung Tahap Pertama : Aktivasi asam lemak (sitoplasma) menjadi Asil-KoA dikatalisis enzim tiokinase Tahap Kedua : Dalam mitokondria, terjadi pemindahan Asil-KoA dari sitoplasma ke dalam mitokondria oleh “Sistem Transporter Karnitin” Sistem Transporter Karnitin, terdiri dari : Enzim Karnitin asil transferase I (A) Rate limiting enzyme Enzim Karnitin asil transferase II (B) Enzim Karnitin asil karnitin translokase (C)

20. 5/23/2012 20 FFA ATP+CoA SITOPLASMA Tiokinase AMP+PPi Asil-KoA KoA Karnitin A Asil Karnitin INNER C C MITOCHONDRIA MEMBRANE B Kanitin Asil Karnitin Asil-KoA KoA Oksidasi beta MITOCHONDRIA

21. 5/23/2012 21 ENERGETIKA OKSIDASI ASAM LEMAK Contoh : Asam Palmitat, CH3(CH2)14COOH Mengalami 7 siklus Tiap siklus menghasilkan 5 mol ATP 7 X 5 mol ATP = 35 mol ATP Oksidasi 1 molekul Asetil KoA dlm Siklus TCA akan menghasilkan 12 mol ATP (Hasil oksidasi Asam Palmitat menghasilkan 8 molekul Asetil-KoA) 8 X 12 mol ATP = 96 mol ATP Energi Bruto yang dihasilkan : 96 + 35 = 131 mol ATP Untuk aktivasi As. Lemak dibutuhkan : 2 mol ATP Energi Netto yang dihasilkan : 131 – 2 = 129 mol ATP

22. 5/23/2012 22 SINTESIS DE NOVO ASAM LEMAK = LIPOGENESIS Sumber Asam Lemak : - diet - Sintesis dalam tubuh Bahan Pembentukkan Asam lemak (Palmitat) adalah Asetil Ko-A berasal dari Glikolisis dan Katabolisme Asam Amino Juga membutuhkan : - NADPH (Reaksi Enzim Malat; HMP Shunt;Reaksi TCA) - ATP dan CO2 Sintesis de Novo - Pembentukkan malonil-koA - Sintesis Palmitat dari Acetyl CoA

23. 5/23/2012 23 Terjadi terutama di dalam hati (sitosol) dibawa dan disimpan dalam jaringan lemak (sbg TG) Tahapan sintesis de novo (Lipogenesis) meliputi : - Pembentukkan Malonil-KoA - Sintesis Palmitat dari Asetil-KoA

24. 5/23/2012 24 Tahap 1 : Pembentukkan Malonil-KoA = Sebagai Penambah 2 Atom C Asetil KoA Karboksilase Asetil-KoA Malonil-KoA Biotin ATP + CO2 ADP + Pi Asetil KoA Karboksilase sebagai “Rate Limiting Enzyme” Diaktifkan Oleh Sitrat Inaktivasi oleh Asil KoA Rantai Panjang Memerlukan Biotin

25. 5/23/2012 25 Tahap 2 : Sintesis Palmitat dari Malonil KoA Asetil KoA Sebagai “ Primer” (Molekul Pemula) Enzyme : Kompleks Sintetase Asam Lemak dimana pada ujung kompleks enzyme terdapat ACP (Acyl Carrier Protein) CH3-CO~S-CoA : Asetil KoA HOOC-CH2- CO~S-CoA : Malonil-KoA

26. 5/23/2012 26 REAKSI PEMANJANGAN RANTAI Sistem Pemanjangan Rantai Pada Mikrosom - Seperti sintesis de Novo - Senyawa antara berikatan dengan KoA - Penambah 2 atom C : Malonil-KoA - Donor Hidrogen : NADPH - Makin tidak jenuh makin mudah diperpanjang - Asam lemak jenuh, maksimum jml atom C 16/< dan hasil utama : Stearat (18:0) - Asam lemak tdk jenuh, minimum jml Atom C 18/> dan hasil utama maksimum senyawa dgn 26 atom C

27. 5/23/2012 27 Sistem Pemanjangan Rantai Pada Mitokondria - Seperti beta oksidasi (tapi kebalikannya) - Penambah 2 atom C : Asetil-KoA - Donor Hidrogen : NADPH dan NADH - Bila Rasio NADH:NAD+ (tinggi) maka terjadi pemanjangan rantai - Bila Rasio NADH:NAD+ (rendah) maka terjadi beta oksidasi

28. 5/23/2012 28 SINTESIS ASAM LEMAK TDK JENUH=Desaturasi Sumber As.lemak tdk jenuh : diet dan Sintesis dlm tubuh Enzyme : Sistem desaturase asam lemak Ikatan rangkap pertama (I) terbentuk pada : antara atom C-9 dan C-10 Ikatan rangkap kedua dan seterusnya : kearah gugus karboksil dgn jarak 3 atom C dari ikatan rangkap sebelumnya CH3 C=C-C-C=C-COOH Konfigurasi yang terbentuk (di alam) umumnya : Cis

29. 5/23/2012 29 ASAM LEMAK ESENSIAL Tdk dpt disintesis oleh tubuh tapi diperlukan : - Asam linoleat (18:3) - Asam linolenat (18:2) Fungsi : - Fungsi reproduksi - Menyusun membran sel dan lipoprotein Pada keadaan defisiensi, tubuh dpt melakukan kompensasi membentuk asam lemak polienoat Contoh : Defisensi Asam linoleat dlm terjadi pemanjangan rantai & desaturasi Asam palmitat menjadi delta-9 Eicosatrienoat (20:3)

30. 5/23/2012 30 Prostaglandin Senyawa derivat asam polienoat yang mengalami siklisasi Sifat mirip hormon Contoh: - PG1 (PGE1, PGF1) dari Asam linoleat - PG2 (PGE2, PGF2) dari Asam arakhidonat - PG3 (PGE3, PGF3) dari Asam linolenat

31. 5/23/2012 31 SINTESIS TRIASILGLISEROL=TG Untuk disimpan (dalam jaringan lemak) Untuk ditransport dalam lipoprotein (epitel mukosa usus dan sel hati) Untuk dikeluarkan dalam air susu (gl. Mammae) pada masa laktasi Di otot dan ginjal relatip sedikit jumlahnya

32. 5/23/2012 32 SINTESIS FOSFOLIPID=PL Di sintesis dalam hati dan usus Untuk kepentingan pembentukkan lipoprotein Untuk kepentingan pembentukkan membran sel (jaringan ekstrahepatik)

33. 5/23/2012 33 Struktur TG ~ Struktur PL (Ester asam lemak dari gliserol) Sintesis TG ~ Sintesis PL Aktivasi Gliserol Gliserol-3P Asam Lemak Asil Ko-A Bahan Dasar Sintesis TG dan PL

34. 5/23/2012 34 SINTESIS TRIASILGLISEROL=TG Gliserol-3-P, berasal dari : - Glikolisis - Dihidroksi Aseton-Phosfat (DHAP) - Fosforilasi gliserol oleh ATP (pada jaringan yang banyak mengandung enzim gliserolkinase, contoh : hati, usus, ginjal) Asil-KoA, berasal dari : - Absorbsi asam lemak dari usus - Hidrolisis TG lipoprotein oleh LPL di jar.lemak - Sintesis dlm tubuh (hati, Gl. Mammae, ginjal)

35. 5/23/2012 35 SINTESIS FOSFOLIPID = PL  Pada hati dan usus : - untuk menyusun lipoprotein jaringan tubuh lain - untuk bahan penyusun membran sel Macam Fosfolipid : I. Fosfotidil Cholin/Fosfotidil Etanolamin - Choline/Etaholamin harus diaktifkan dulu - Oleh ATP dan CTP baru berikatan dengan gliserol II. Fosfotidil Serin/Fosfotidil Inositol - Kerangka gliserol (Fosfatidat=1,2 diasilgliserol fosfat)harus diaktifkan dulu oleh CDP

36. 5/23/2012 36 METABOLISME JARINGAN LEMAK Jaringan Lemak : - menyimpan triasilgliserol (TG) - mengendalikan metabolisme hati dan jaringan ekstrahepatik

37. 5/23/2012 37 TG dalam jaringan lemak di sintesis dari : Asil KoA Hasil aktivasi asam lemak dari - Asam lemak dalam TG (absorbsi dari saluran pencernaan Khilomikron) - Asam lemak dalam TG ( sintesis di Hati VLDL - Hasil lipogenesis dalam jaringan lemak Gliserol-3-P dari glikolisis

38. 5/23/2012 38 TG dalam jaringan lemak Mengalami esterifikasi lipolisis Hasil lipolisis Asam lemak mengalami aktivasi dan esterifikasi TG Gliserol Gliserolkinase dalam jaringan lemak rendah Sirkulasi darah

39. 5/23/2012 39 Esterifikasi > Lipolisis TG menumpuk dalam jaringan Esterifikasi < Lipolisis Asam lemak menumpuk dlm jaringan lemak Sirkulasi Darah Kadar Asam Lemak Hati dan Jaringan Ekstrahepatik Mempengaruhi metabolisme jaringan tubuh lain

40. 5/23/2012 40 Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Lipolisis Hormon Sensitive Lipase (HSL) - “Rate Limiting Enzyme” pada lipolisis - Katalisis TG Diasilgliserol - Bentuk : In Aktif dan Aktif - Dipengaruhi aktifitas dari : Adenilatsiklase (sintesis cAMP) Fosfodiesterase (degradasi cAMP) cAMP (mengaktifkan protein kinase) Protein kinase (mengaktifkan HSL)

41. 5/23/2012 41 Insulin - menghambat adenilat siklase - mengaktifkan fosfodiesterase - menghambat lipolisis ACTH, TSH, Glukagon, GH, Epinefrin dan Nor Epinefrin - mengaktifkan adenilat siklase - memacu lipolisis Tiroid dan Glukokortikoid - mengaktifkan epinefrin dan nor epinefrin - menghambat fosfodiesterase - merangsang lipolisis

42. 5/23/2012 42 Asam Nikotinat dan PGE - menghambat adenilat siklase - menghambat lipolisis Kafein - menghambat fosfodiesterase - merangsang lipolisis

43. 5/23/2012 43 MOBILISASI ASAM LEMAK Puasa / Kelaparan : Kadar glukosa darah menurun Sekresi insulin & Sekresi Glukagon - Glukosa yg masuk sel adiposit - Pembentukkan gliserol –3-P - Esterifikasi dan Lipolisis - Asam lemak bebas dlm sel adiposit - Mobilisasi asam lemak ke sirkulasi darah

44. 5/23/2012 44 Stress - Sekresi epinefrin dan nor epinefrin meningkat DM yg tidak terkontrol - oleh karena kadar insulin rendah

45. 5/23/2012 45 METABOLISME LEMAK DALAM HATI Hati Penting Sintesis asam lemak, TG, Fosfolipid, Kholesterol, Lipoprotein Sintesis VLDL Beta- Oksidasi Ketogenesis Sintesis HDL

46. 5/23/2012 46 KETOGENESIS = Proses pembentukkan senyawa keton di dalam tubuh, terdiri dari : - Asetoasetat - Hidroksi butirat - Aseton Tempat sintesis : Hati

47. 5/23/2012 47 Asam lemak hati berasal dari : Hasil sintesis Mobilisasi asam lemak Esterifikasi Beta-Oksidasi Asetil-KoA TCA Ketogenesis

48. 5/23/2012 48 Karbohidrat / Insulin cukup - Asam lemak mengalami esterifikasi/lipogenesis - Beta-oksidasi dihambat Karbohidrat / Insulin kurang - Mobilisasi asam lemak meningkat - Diet tinggi lemak Asam lemak hati mengalami beta-oksidasi Asetil KoA TCA Senyawa Keton - Bila jml Asetil-KoA , maka ketogenesis

49. 5/23/2012 49 Hati tidak memiliki enzim utk memecah senyawa keton menjadi Asetil-KoA Senyawa keton digunakan di jaringan ekstrahepatik (otot, otak, jantung dll) Senyawa aseton tdk dapat digunakan oleh jaringan ekstrahepatik, karena itu dikeluarkan melalui paru-paru

50. 5/23/2012 50 PERLEMAKAN HATI TG mengumpul dan ditimbun dlm hati Kronis : sel hati rusak Jar. Ikat Sirosis Normal : TG hati VLDL Sirkulasi Berhubungan dgn kadar asam lemak drh tinggi (Asam lemak dari sirkulasi masuk ke hati) - beta oksidasi dan esterifikasi - pembentukkan VLDL tdk dpt mengimbangi sintesis TG shg TG tdk dpt diangkut VLDL ditimbun

51. 5/23/2012 51 Akibat gangguan pembentukkan lipoprotein - gangguan sintesis apoprotein - gangguan sintesis fosfolipid - gangguan penggabungan apoprotein dgn lipida pembentuk VLDL - gangguan mekanisme sekresi VLDL Perlemakkan hati akibat alkoholisme

52. 5/23/2012 52 KHOLESTEROL Bahan utama penyusun membran sel Bahan utama penyusun lipoprotein Sebagai prazard hormon steroid Sebagai prazard asam empedu

53. 5/23/2012 53 Diet : 300 – 750 mg/hari Sintesis 650 – 1.000 mg/hari Produk khas hewani Tumbuh-an : phytosterol Sintesis Kholesterol (Dlm Sitosol) : Pembentukkan mevalonat (= 6 C) dari asetil-KoA (= 2 C) 2. Pembentukkan senyawa squalene (= 30 C) dari mevalonat (= 6 C) 3. Pembentukkan kholesterol ( = 27 C) dari senyawa squalene (= 30 C)

54. 5/23/2012 54 HMG-KoA : Rate limiting Enzyme Di hati dihambat oleh kholesterol dari makanan Di jaringan ekstrahepatik (kecuali usus) dihambat oleh kholesterol dari partikel LDL Insulin dan hormon tiroid meningkatkan aktivitas Glukokortikoid menurunkan aktivitas Usus : sintesis kholesterol dihambat oleh asam asam empedu

55. 5/23/2012 55 Transport Kholesterol : khilomikron Asal kholesterol dari usus (khilomikron) dari jaringan perifer (HDL) dari hasil sintesis Ekskresi kholesterol - Kholesterol tdk dpt dipecah menjadi CO2+H2O (utuh) - Dikonversi menjadi asam empedu (membutuhkan Vitamin C)

56. 5/23/2012 56 Empedu primer (Sitosol) : - Kholat dan Khenodeoksikholat Empedu Sekunder ( Saluran pencernaan) : - Deoksikholat dan Litokholat

57. 5/23/2012 57 Transport kholesterol dari usus Kholesterol (asal usus) Kholesterol makanan Kholesterol bebas Kholesterol ester hidrolisis oleh enzim (kholesterol esterase) dlm lumen usus absorbsi Kholesterol hasil sintesis - Kholesterol yang disintesis usus sebagian besar mengalami esterifikasi

58. 5/23/2012 58 Kholesterol ester, Kholesterol bebas, TG, Fosfolipid, Apoporotein Khilomikron LPL (pembuluh kapiler) Khilomikron remnant Hati Hidrolisis sebagian besar kholesterol ester

59. 5/23/2012 59 Transport kholesterol dari hati ke jaringan perifer Kholesterol ester, Kholesterol bebas, TG, Fosfolipid, Apoporotein VLDL LPL (pembuluh kapiler) Sirkulasi IDL LDL Jaringan perifer

60. 5/23/2012 60 LDL berikatan dgn reseptor spesifik pd permukaan sel jaringan perifer Endositosis Kholesterol ester Apoprotein Kholesterol Bebas Asam amino - Membentuk membran sel - Timbun sbg ester

61. 5/23/2012 61 Kholesterol dari LDL : menghambat HMG-KoA Reduktase menghambat sintesis reseptor Kholesterol sel menurun - menghambat akumulasi kholesterol dlm sel

62. 5/23/2012 62 Transport kholesterol dari jaringan perifer ke hati Jaringan perifer : memperoleh kholesterol dari LDL sintesis kholesterol Dilakukan oleh : HDL

63. 5/23/2012 63 EKSKRESI KHOLESTEROL Tubuh tdk dpt memecah inti steroid, bila kholesterol diekskresi : - secara utuh (melalui feses) - konversi menjadi asam empedu

64. 5/23/2012 64 Konversi kholesterol menjadi asam empedu : terjadi dalam hati memerlukan vitamin C dihambat oleh asam empedu (feed back inhibition) hasilnya berupa : asam empedu primer (kholat dan khenodeoksikholat dimana dlm hati terkonjungasi dgn glisin dan taurin)

65. 5/23/2012 65 Asam empedu primer dan kholesterol dari hati di keluarkan ke usus : Kholesterol - sebagian besar diabsorbsi kembali (bersama kholesterol dari makanan) - sebagain diubah oleh bakteri dlm usus menjadi koprostanon dan koprostanol dan dikeluarkan melalui feses bersama sisa kholesterol Asam empedu - asam empedu primer di modifikasi oleh bakteri usus menjadi asam empedu sekunder yaitu deoksikholat dan litokholat - sebagian besar asam empedu primer dan sekunder direabsorbsi (Vena porta hati) - sebagian kecil (1%) di ekskresi melalui feses

66. 5/23/2012 66