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Piergiovanni Buonamici AOU Careggi – Cardiologia e Cardiologia Invasiva 1 Dott. D. Antoniucci

Statine e sindromi coronariche acute: evidenze per la scelta di un trattamento appropriato. Piergiovanni Buonamici AOU Careggi – Cardiologia e Cardiologia Invasiva 1 Dott. D. Antoniucci. Are statins effective in reducing events in patients with an acute coronary syndrome ?.

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Piergiovanni Buonamici AOU Careggi – Cardiologia e Cardiologia Invasiva 1 Dott. D. Antoniucci

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  1. Statine e sindromi coronariche acute: evidenze per la scelta di un trattamento appropriato Piergiovanni Buonamici AOU Careggi – Cardiologia e Cardiologia Invasiva 1 Dott. D. Antoniucci

  2. Are statins effective in reducing events in patients with an acute coronary syndrome ? Acute coronary event Primary prevention Secondary prevention Discharge 4 S AFCAPS / TexCAPS WOSCOPS CARE LIPID 6 m D=0 3 m

  3. The need for better long-term management of patients with ACS(the Global Registry of Acute Coronary Events – GRACE) Lytics Cath PCI STEMI (n=5476) 45% 61% 44% NSTEMI (n=5209) 4% 58% 44% UA (n=6149) 3% 44% 20% Six-month outcomes % Goldberg et al. Am J Cardiol 2004,93:288

  4. Estimated cumulative 1-year incidence of death or nonfatal MI after ACS

  5. Studi clinici randomizzati sulle statine nelle Sindromi Coronariche Acute Studio Trattamento Follow-up N° Pz MIRACL (2001) atorva 80 mg vs placebo 4 mesi 3086 FLORIDA (2002) fluva 80 mg vs placebo 1 anno 540 PACT (2004) prava 20-40 mg vs placebo 1 mese 3408 PROVE-IT (2004) prava 40 mg vs atorva 80 mg 2 anni 4162 A to Z (2004) placebo simva 20 mg vs simva 40-80 2 anni 4496 ARMYDA-ACS (2007) atorva 80-40 mg vs atorva 40 mg 1 mese 171 Differenze tipologia di pz e trattamenti di rivascolarizzazione molecole e dosaggi tempo di inizio statina lunghezza FU end-point

  6. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Colesterol Lowering – The MIRACL study Caratteristiche pazienti • Uomini e donne 18 anni • UA or nonQ-AMI • TC 270 mg/dL • Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Placebo (n=1548) Endpoint principale di efficacia Atorvastatina 80 mg (n=1538) 3086 pazienti 24-96 ore (mediana 63 ore) 16 settimane • Composito di morte, reinfarto, arresto cardiaco o ricorrenza di ischemia con reospedalizzazione Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

  7. The MIRACL study 20 15 Incidenza totale(%) 10 5 0 0 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Occorrenza dell'endpoint primario combinato* 16% RRR nell'endpoint triplo combinato Placebo 17,4% P=.048 Atorvastatina (80 mg) 14,8% *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

  8. FLuvastatin On Risk Diminishment after Acute myocardial infarction The FLORIDA trial • 540 ptswith AMI (50% thrombolysis) • Residual ischemia on AECG after adverseoutcome (ischemia on AECG or death, re-AMI or PCI) at 1 year F/U • Fluva 80 mg (within 14 dd) vs placebo • Limits • Moderate LDL-C reduction • 21% vs 40% of MIRACL • Delayed Rx initiation

  9. Pravastatin in Acute Coronary Treatment – the PACT trial Caratteristiche pazienti • Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI • Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) Placebo (n=1698) Endpoint principale di efficacia • Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione 3408 pazienti 24 ore 4 settimane Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

  10. PACT: nessuna significativa riduzione negli eventi Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte, STEMI, NSTEMI) 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Tasso totale(%) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Limits - underpoweredstudy - low statindosage Placebo 12,4 % Pravastatina 40 mg 11,4 % Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

  11. PROVE IT - TIMI 22 Study Design 4,162 patients with an Acute Coronary Syndrome < 10 days ASA + Standard Medical Therapy Double-blind “Standard Therapy” Pravastatin 40 mg “Intensive Therapy” Atorvastatin 80 mg Duration: Mean 2 year follow-up (>925 events) Primary Endpoint: Death, MI, Documented UA requiring hospitalization, revascularization (> 30 days after randomization), or Stroke

  12. 0 30 3 6 9 12 15 18 21 24 27 All-Cause Death or Major CV Events in All Randomized Subjects 30 Pravastatin 40mg (26.3%) 25 20 % with Event Atorvastatin 80mg (22.4%) 15 10 16% RR (P = 0.005) 5 0 Months of Follow-up

  13. PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Randomizzazione a 30 giorni Mese 6 fino a fine dello studio 5 12 n=1752 10 4 n=2063 P=.003 8 P=.046 3 n=1812 6 n=2099 Pazienti (%) Patients (%) 2 4 2 1 0 0 0 5 10 15 20 25 30 6 12 18 24 Mesi successivi alla randomizzazione Giorni successivi alla randomizzazione Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) 28% RRRendpoint triplo combinato 28% RRR endpoint triplo combinato Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

  14. Fase Z dello studio A to Z (Aggrastat to Zocor): disegno dello studio Caratteristiche pazienti • Uomini e donne 21-80 anni • ACS, MI • TC 250 mg/dL • Rispondenti ai criteri stabilità • Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Placebo (n=2232) Endpoint principale di efficacia • Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus 4497 pazienti Simvastatina 80 mg Simva 40 mg (n=2265) Simvastatina 20 mg 24 mesi 1 mese 4 mesi de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

  15. A to Z: Nessuna riduzione significativa dell'endpoint principale in pazienti con SCA trattati con strategia precoce intensiva 20 Placebo + simvastatina (20 mg) 16,7% 11% RRR in endpoint combinato 15 Simvastatina (40 mg, 80 mg) 14,4% P=.14 Tasso totale (%) 10 5 0 0 4 8 12 16 20 24 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

  16. A-Z versus PROVE-IT • Similarclinicaltrialscomparing intensive vs moderate statintherapy • Overallsignificant benefit forhigh-dosagestatin (atorva) in PROVE-IT, only a favorable trend for A-Z (simva) • No early benefit in A-Z, butsimilarresults in the long-term follow-up Most PROVE-IT pts, not A-Z, enrolled in US Most US ptstreatedwithindex PCI atorvastatinpleiotropiceffect ?

  17. Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after ACS Patient-level pooled data from A-Z and PROVE-IT trials 1 death prevented for every 95 pts treated with high-dose statin theraphy for 2 yrs Murphy SA et al Am J Cardiol 2007

  18. Meta-analysis of early intensive statin theraphy in ACS Hulten E. et al. Arch Intern Med 2006

  19. The original ARMYDA trial demostrated that 7-day pretreatment with atorvastatin (40 mg/day) confers 81% risk reduction of peri-procedural MI in patients with Stable Angina undergoing elective PCI Primary end point: Incidence of MI (>2 normal upper limit CK-MB) 18 P=0.025 MI (%) 5 Pasceri V et al. Circulation 2004;110:674

  20. ARMYDA-ACS trial: Study design 580 pts excluded for: - 451 statin therapy - 41 emergency angiography - 43 LVEF <30% - 30 contraindications to statins - 15 severe renal failure 20 pts excluded for indication to: - medical therapy (N=8) - bypass surgery (N=12) 30 days Atorvastatin 80 mg 12 hrs pre-angio; further 40 mg 2 hrs before N=96 771 pts with NSTE-ACS sent to early coronary angiography (<48 hours) Jan ’05 - Dec ‘06 Randomization (N=191) PCI atorvastatin N=86 Primary combined end point: 30-day death, MI, TVR Atorva 40 mg Coronary angiography PCI placebo N=85 Placebo 12 hrs pre-angio; further dose 2 hrs before N=95 2nd and 3rd blood samples (8 and 24 hrs post-PCI) 1st blood sample (pre-PCI) CK-MB, troponin-I, myoglobin, CRP

  21. ARMYDA-ACS Individual and Combined Outcome Measures of the Primary End Point at 30 days 14/85 (17%) 13/85 (15%) % P=0.01 P=0.04 4/86 (5%) 4/86 (5%) 1/85 (2%) Composite Primary End Point Patti G et al JACC 2007;49:1272

  22. High-dose Statins in ACSNot Just Lipid Levels “Pleiotropic effects”

  23. Effetti delle statine Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico inibitorio Statine inibitorio inibitorio inibitorio Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433. EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI LDL INDIPENDENTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI LDL DIPENDENTI (effetto lento/ritardato) Disfunzione/attivazione endoteliale inibitorio Infiammazione/ attivazione immunologica Coagulazione/ attivazione piastrine

  24. L’infiammazione promuove la progressione dell’aterosclerosi Lume vasale Monocita LDL Endotelio Molecole di adesione (VCAM-1, ICAM-1) LDL Mediatori dell’infiammazione (CRP, CD40/CD40L, TNF-α, IL-1, IL-6) Ox-LDL Cellula schiumosa Intima Macrofago CD40L= ligando del CD40; TNF-α=fattore-alfa di necrosi tumorale; IL=interleuchina; VCAM=molecola di adesione vascolare cellulare; ICAM= molecola di adesione intercellulare. Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-1994; Andre P et al. Circulation. 2002;106:896-899; Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-1143; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

  25. PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina 100 CRP mediana (mg/L) 10 2.1 mg/L 1.3 mg/L 1 Randomizzazione 30 giorni 120 giorni Fine dello studio Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg (n=1453) (n=1432) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28. P<.001

  26. PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti 0.10 LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.08 LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.06 LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L 0.04 LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L 0.02 0.00 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (anni) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004. IM ricorrente o morte coronarica (%)

  27. Studio MIRACL: statina ad alto dosaggio e riduzione del marker Infiammatorio sCD40-L >90° centile 90° sCD40L >90° centile Incidenza di Eventi Cardiaci(%) 90° sCD40L Kinlayet al. Circulation. 2004;110:386. Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.

  28. Possible mechanisms of the clinical benefit: Attenuation of endothelial activation ARMYDA-CAMs RESULTS Post-procedural 24-hour % increase from baseline Atorvastatin Placebo Patti G et al. JACC 2006;48:1560

  29. Safety and tolerability of high-dosage statin treatment

  30. CONCLUSIONI • La terapia con statine ad elevati dosaggi ha mostrato benefici precoci e significativi in pazienti con SCA • Il meccanismo d’azione nel breve termine sembra correlato ad effetti pleiotropici, indipendenti dalla riduzione dei livelli plasmatici di LDL-C • Le statine dovrebbero essere iniziate il più precocemente possibile e proseguite nel lungo termine • I migliori risultati prognostici nei pz con SCA sono ottenuti congiuntamente ad una strategia riperfusiva precoce con PCI • L’atorvastatina appare la molecola con maggiore evidenza di dati nel trattamento di pz con SCA

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