Mutazioni puntiformi
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mutazioni puntiformi. Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia Generale Seconda Università degli Studi di Napoli. Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM). Malattie genetiche da mutazione in 1 allele.

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mutazioni puntiformi

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Presentation Transcript


Mutazioni puntiformi

mutazioni puntiformi

Vincenzo Nigro

Dipartimento di Patologia Generale

Seconda Università degli Studi di Napoli

Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)


Malattie genetiche da mutazione in 1 allele

Malattie genetiche da mutazione in 1 allele

Le mutazioni monoalleliche possono causare disordini a trasmissione dominante o recessiva legata all’X negli uomini

  • Se la malattia a trasmissione dominante è grave in età fertile e pertanto limita o annulla la capacità riproduttiva (bassa fitness), le mutazioni monoalleliche sono nuove e spesso distribuite in modo casuale

  • Se la malattia dominante non è grave in età fertile e non limita in alcun modo la capacità riproduttiva (normale fitness), le mutazioni monoalleliche sono ereditate da un genitore e spesso si tramandano da molte generazioni

  • Se la malattia è recessiva legata all’X ed è letale ha una vita media di tre generazioni, perché le donne trasmettono gli alleli mutati in eterozigosi e gli uomini li eliminano


Mutazioni puntiformi

eredità autosomica dominante a penetranza completa

(malattia che non modifica la fitness)


Cos una mutazione causativa

Cos’è una mutazione causativa?

Una variazione della sequenza del DNA ….

  • ..che è trovata solo negli individui affetti

  • ..che non è mai ritrovata in quelli non affetti

  • ..che spiega il processo patologico

  • ..che, quando corretta per tempo, fa recuperare un fenotipo normale


Che trovata solo negli individui affetti che non mai ritrovata in quelli non affetti

….che è trovata solo negli individui affetti..che non è mai ritrovata in quelli non affetti

penetranza incompleta

che è ritrovata più frequentemente negli individui affetti rispetto ai non affetti…


Sostituzioni

sostituzioni

• le sostituzioni sono indicate dal carattere “>”. Ad esempio, 76A>C indica che in posizione 76 un’adenina è sostituita da una citosina

88+1G>T (oppure IVS2+1G>T) indica che una guanina è sostituita da una timina in posizione +1 dell’introne 2, posizionato tra i nucleotidi 88 e 89 del cDNA

89-2A>C (oppure IVS2-2A>C) indica che un’adenina è sostituita da una citosina in posizione -2 dell’introne 2, posizionato tra i nucleotidi 88 e 89 del cDNA


Numerazione dei nucleotidi

Numerazione dei nucleotidi

Nucleotidi del cDNA

• Il nucleotide +1 è la A dell’ ATG-codone di inizio della traduzione• Il nucleotide che precede al 5' l’ATG-codone di inizio della traduzione è denominato -1; non esiste una base 0• Il nucleotide che segue al 3' il codone di terminazione è denominato *1


Mutazioni puntiformi

SNPs

mutazioni

teoricamentepreviste

T>A o G , C>G or A

G>T o C , A>T or G

trasversioni

trasversioni

trasversioni

transizioni

transizioni

transizioni

T>C, C>T, G>A, A>G

12,000,000

46,000

SEA 3057


Mutazioni puntiformi

CG CA

CG TG

Il meccanismo più comune di mutazione

NH2

NH2

O

H3C

H3C

NH

N

N

metilazione

deaminazione

O

O

O

N

N

N

5-methylcytosine

Thymine

Cytosine


Mutazioni puntiformi missenso

mutazioni puntiformi missenso

  • Le mutazioni missenso sono quelle in cui il cambiamento determina nel prodotto proteico la sostituzione di un aminoacido con un aminoacido differente

  • Sebbene queste alterazioni generalmente non provochino conseguenze nella funzionalità della proteina (polimorfismi o varianti) , ci sono casi in cui anche una minima alterazione può avere conseguenze gravi


Acrocefalosindattilia sindrome di apert

acrocefalosindattiliasindrome di Apert

  • 1:65.000 alla nascita

  • craniosinostosi, volta cranica a forma conica

  • ipertensione endocranica

  • ritardo mentale

  • ipoplasia della parte centrale della faccia

  • sindattilia delle dita delle mani e dei piedi

  • sordità e atrofia ottica


Acrocefalosindattilia sindrome di apert1

acrocefalosindattiliasindrome di Apert

  • tutti i pazienti hanno la stessa mutazione Apert (Cys755Gly) del gene human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)

  • la mutazione è in eterozigosi

  • de novo

  • cromosoma 10q26

  • la sindrome è allelica con Crouzon e Pfeiffer


Sindrome di pfeiffer

sindrome di Pfeiffer

  • alcuni pazienti hanno la mutazione Pfeiffer (Cys342Arg) del gene human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)

  • altri la mutazione Pro252Arg in FGFR1

  • la mutazione è in eterozigosi

  • de novo

  • cromosoma 10q26

  • la sindrome è allelica con Crouzon e Apert


Disostosi cranio facciale sindrome di crouzon

disostosi cranio faccialesindrome di Crouzon

  • alcuni pazienti hanno la mutazione (Cys342Tyr) del gene human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)

  • la mutazione è in eterozigosi

  • de novo

  • cromosoma 10q26

  • la sindrome è allelica con Pfeiffer e Apert con alcune mutazioni in comune


Acondroplasia

acondroplasia

  • nanismo dismorfico (1:35.000)

  • arti corti e testa sproporzionatamente più grossa

  • fronte prominente e naso appiattito

  • altezza media 130 cm nei maschi 125 cm nelle femmine

  • La mutazione è in eterozigosi

  • Gly380Arg nel recettore 3 del "fibroblast growth factor" (FGFR3) a 4p16.3 

  • autosomico dominante a penetranza completa


Acondroplasia1

acondroplasia

  • La mutazione conferisce una funzione aumentata al recettore dell'FGF (allele ipermorfo) che è una tirosin-chinasi di membrana

  • In risposta all'FGF il recettore dimerizza e si fosforila trasducendo un segnale con la funzione di rallentare la proliferazione dei condrociti e quindi la crescita ossea

  • Topi senza il gene FGF3R hanno ossa lunghe e vertebre allungate


Mutazioni puntiformi

frequenza relativa di mutazioni de novo

che causano acondroplasia i rapporto all’età paterna


Numero di divisioni nelle linea germinale maschile

numero di divisioni nelle linea germinale maschile


Ipocondroplasia

ipocondroplasia

  • L'ipocondroplasia ha caratteristiche simili all'acondroplasia, ma di gravità minore con un coinvolgimento craniofacciale inferiore. L'altezza può risultare ai limiti della norma e la malattia viene spesso non diagnosticata.

  • L'ipocondroplasia è meno omogenea: circa il 70% dei casi è dovuto alla sostituzione N540K del gene FGFR3, mentre non si conosce la mutazione nel restante 30%.


Mutazioni puntiformi nonsenso

mutazioni puntiformi nonsenso

  • La mutazione nonsenso è quella in cui la modificazione nucleotidica provoca la creazione di un tripletta di stop, che blocca la sintesi della proteina prematuramente.

  • In questo caso, la funzionalità della proteina dipenderà dalla posizione dello stop.


Mutazioni puntiformi

Mutazioni dei codoni umani

(mutazioni independenti nei geni F8, F9, L1CAM, OTC, BTK)


Mutazioni puntiformi

mutazioni nonsenso

UAA

UAG

UGA

Su 731

mutazioni independentiin 9 patologie del cromosoma X

SEA 3063


Mutazioni frame shift

mutazioni frame-shift

  • Le mutazioni frame-shift o di slittamento del modulo di lettura consistono nell’inserzione o delezione di un numero di nucleotidi non divisibile per 3 (1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, ecc.)  con conseguente sfasamento della cornice di lettura delle triplette dell'RNA messaggero.

  • Questa mutazione determina la traduzione non corretta della proteina a valle della mutazione.


Mutazioni eterozigoti di pax3 waardenburg

mutazioni eterozigoti di PAX3Waardenburg


Mutazioni eterozigoti di pax3 waardenburg1

mutazioni eterozigoti di PAX3Waardenburg

  • sordità (o deficit uditivo di vario livello) bilaterale,

  • modifiche nella pigmentazione, sia dei capelli (albinismo parziale, in genere piebaldismo) che della pelle,

  • anomalie nello sviluppo dei tessuti derivati dalla cresta neurale

  • lateralizzazione del canto mediale

  • diverso colore degli occhi (eterocromia), di solito uno marrone e l'altro blu


Mutazioni puntiformi

Motivi classici di splicing


Mutazioni puntiformi

exon

exon

exon

5’ss

3’ss

5’ss

3’ss

IVS

IVS

5’ss mutation; exon skipping

5’ss mutation; use of cryptic 5’ss

3’ss mutation; use of cryptic 3’ss

Activation of cryptic 5’ss

Activation of cryptic 5’ss and use of cryptic 3’ss

Splicing enhancer mutation

Lariat structure branchpoint mutation

Normal

Splicing Abnormalities

3’ss mutation; exon skipping


Progeria hutchinson gilford

ProgeriaHutchinson-Gilford

  • invecchiamento precoce

  • bassa statura, pelle rugosa

  • calvizie, assenza di tessuto adiposo

  • aterosclerosi ed infarto


Progeria hutchinson gilford1

ProgeriaHutchinson-Gilford

  • nuova mutazione in eterozigosi del gene lamina A

  • la mutazione è in eterozigosi

  • de novo

  • cromosoma 1q23

  • La mutazione non cambia l'aminoacido glicina G608G, ma introduce un sito donor di splicing GGT che fa perdere 50 aminoacidi alla proteina

  • sperimentazione con inibitori di farnesil-trasferasi


Malattie genetiche da mutazione in 2 alleli

Malattie genetiche da mutazione in 2 alleli

Le mutazioni bialleliche possono causare disordini a trasmissione autosomica recessiva

  • Se la malattia a trasmissione recessiva è grave in età fertile e limita o annulla la capacità riproduttiva (bassa fitness), le mutazioni non si estinguono comunque perché i portatori sani sono 10-10.000 volte più numerosi degli affetti

  • Le mutazioni in genere si trasmettono da 100-1000 generazioni, mentre le nuove mutazioni sono rare

  • Solo se la malattia è biallelica le mutazioni hanno una firma etnica che caratterizza una località di origine e un fondatore comune eterozigote sano


Malattie da 2 alleli

Malattie da 2 alleli

  • L’alto numero di portatori è un fattore di rischio per l’eterozigosi composta (due mutazioni differente nei due alleli). Questo potrebbe essere causato da una fitness migliore degli eterozigoti nei confronti di un fattore negativo vedi A

  • La consanguineità è un fattore di rischio per l’omozigosità (due alleli identici) anche se la mutazione è rarissima vedi B


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