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UBA VII – Genética Molecular

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UBA VII – Genética Molecular. Teórica 14. Sumário:. Capítulo XIV. Genética de populações A teoria das frequências alélicas A teoria das frequências alélicas Selecção natural Drift genético Populações em equílibrio genético Capítulo XV. Genética evolutiva

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sum rio
Sumário:
  • Capítulo XIV. Genética de populações
    • A teoria das frequências alélicas
    • A teoria das frequências alélicas
    • Selecção natural
    • Drift genético
    • Populações em equílibrio genético
  • Capítulo XV. Genética evolutiva
    • A emergência da teoria evolutiva
    • Variação em populações naturais
    • Evolução molecular
  • Capítulo XVI. Bases genéticas do cancro
    • O cancro como uma patologia genética
    • Oncogenes
    • Genes supressores de tumores

UBA VII GM

MJC

gen tica de popula es1
Genética de Populações
  • Estuda grupos de indivíduos e inclui
    • Variações alélicas entre indivíduos
    • Transmissão de variantes alélicas de pais para filhos durante várias gerações.
    • Alterações temporais na composição genética das populações devidas a forças evolutivas sistemáticas e estocásticas.
      • Exemplos?

UBA VII GM

MJC

a teoria da frequ ncia al lica
A teoria da frequência alélica
  • Quando os membros de uma população se cruzam ao acaso, é fácil prever as frequências dos genótipos a partir das frequências dos seus alelos constituintes.

UBA VII GM

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estimativa dos alelos presentes
Estimativa dos alelos presentes
  • Número total de alelos: 2  6129 = 12,258
    • Frequência do Alelo LM [(2  1787) + 3039] / 12,258 = 0.5395
    • Frequência do Alelo LN [(2  1303) + 3039] / 12,258 = 0.4605

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frequ ncias al licas
Frequências Alélicas
  • LM ou p = 0.5395
  • LN ou q = 0.4605
    • p + q = 1

Polimorfismo

> 10% na população

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lei de hardy weinberg
Lei de Hardy-Weinberg
  • Probabilidade de ter um homozigótico AA
    • p  p = p2.
  • Probabilidade de ter um homozigótico aa
    • q  q = q2.
  • Probabilidade de ter um heterozigótico
    • 2pq

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frequ ncias genot picas
Frequências genotípicas
  • Genótipos na população
    • AA, p2
    • Aa, 2pq
    • aa, q2
  • Obtenção matemática do princípio
    • (p + q)2 = p2 + 2pq + q2

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equil brio hardy weinberg
Equilíbrio Hardy-Weinberg
  • Pressuposto básico do princípio de Hardy-Weinberg?
    • Cruzamentos são ao acaso
    • Não há sobrevivência diferencial nem taxas reprodutivas diferentes entre a descendência
  • Condições para o Equilíbrio Hardy-Weinberg

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previs o das frequ ncias genot picas
Previsão das Frequências Genotípicas
  • Para o grupo sanguíneo MN
    • p = 0.5395
    • q = 0.4605
  • Previsão da frequência genotípica na população

LMLMp2 = (0.5395)2 = 0.2911

LMLN 2pq = 2 (0.5395) (0.4605) = 0.4968

LNLNq2 = (0.4605)2 = 0.2121

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slide13
Qual é o poder preditivo destes valores?
  • Número previsto de indivíduos com cada um dos genótipos

LMLM 0.2911  6129 = 1784.2

LMLN 0.4968  6129 = 3044.8

LNLN 0.2121  6129 = 1300.0

  • Comparação com os dados de uma população real

O valor crítico para 1 Grau de Liberdade é 3.841

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previs o das frequ ncias al licas a partir dos gen tipos
Previsão das frequências alélicas a partir dos genótipos
  • Nos EUA incidência de PKU 0.0001
    • Patologia autossómica recessiva
  • O que representa a incidência?
  • Calcule a frequência genotípica na população.

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princ pio de hardy weinberg para genes ligados ao x
Princípio de Hardy-Weinberg para genes ligados ao X
  • Frequências alélicas estimadas pelo genótipo dos machos.
  • As frequências genotípicas em fêmeas são obtidas aplicando o príncipio a estas frequências alélicas.
    • Esta aplicação só é válida porque assume-se que a frequência alélica é igual em machos e fêmeas

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exemplo daltonismo
Exemplo: Daltonismo

SexoGenótipoFrequênciaFenótipo

Machos Cp = 0.88 Normal

cq = 0.12 Daltónico

Fêmeas CCp2 = 0.77 Normal

Cc 2pq = 0.21 Normal

ccq2 = 0.02 Daltónica

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genes com alelos mult plos
Genes com alelos Multíplos
  • Expansão da expressão trinomial, etc.
      • (p + q + r)2 = p2 + q2 + r2 + 2pq + 2qr + 2pr
      • IA, IB, e i são p, q, e r, respectivamente.

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Tipo GenótipoFrequência

A IAIAp2

IAi 2pr

B IBIBq2

IBi 2qr

AB IAIB 2pq

O ii r2

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excep es ao princ pio de hardy weinberg
Excepções ao Princípio de Hardy-Weinberg
  • Cruzamentos não aleatórios
  • Sobrevivência desigual
  • Subdivisão da população
  • Migração

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cruzamentos n o aleat rios
Cruzamentos não aleatórios
  • Acasalamentos não aleatórios devidos a:
    • Cruzamentos consanguíneos
    • Acasalamento preferencial

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slide21
Efeitos da consanguínidade podem ser calculados pelo coeficiente de “inbreeding”, F.
    • Propabilidade de ter dois alelos recebidos do mesmo ascendente.

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sobreviv ncia distinta
Sobrevivência distinta
  • 200 adultos :

GenótipoObservadosEsperados

A1A1 26 46.1

A1A2 140 99.8

A2A2 34 54.1

O que se deduz da tabela? Qual é o genótipo com maior sobrevivência?

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subdivis o da popula o
Subdivisão da população
  • Populações panmíticas:
    • Todos os membros da população têm a mesma probabilidade de acasalar com qualquer outro membro da população.
    • MAS Podem haver barreiras geográficas ou ecológicas.

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migra o
Migração

Fazer a média dos genótipos não tem o mesmo resultado que aplicar o Principio de Hardy-Weinberg.

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frequ ncias al licas e aconselhamento gen tico exemplo tay sachs
Frequências alélicas e aconselhamento genéticoExemplo: Tay-Sachs

ts no grupo étnico de II-1 é 0,017 porque:

2Ts ts = 2 x 0,983 x 0,017 = 1/30

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o equil brio de hardy weinberg alterado com
O equilíbrio de Hardy-Weinberg é alterado com
  • Selecção Natural
  • Drift genético

Estas “forças” podem variar e influenciam de f

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selec o natural

Selecção Natural

As frequências alélicas mudam sistematicamente nas populações por diferenças entre reprodução e sobrevivência.

selec o natural1
Selecção Natural
  • Selecção por sobrevivência e reprodução em competição.
  • Selecção natural é o mecanismo que altera as características físicas e comportamentais de uma espécie.

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fitness
Fitness
  • Fitness (w) = capacidade de sobreviver e reproduzir-se
  • Cada membro da população tem o seu valor individual:

0 se morre ou não se reproduz,

1 se sobrevive e produz 1 descendente,

2 se sobrevive e produz 2 descendentes, etc.

  • A média da fitness na população é calculada com a média da fitness de cada um dos indivíduos.

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fitness relativo
Fitness Relativo
  • Exemplo: numa espécie de insecto w é determinado por um único gene com 2 alelos, A e a.
  • Alelo A torna o insecto escuro e é dominante em a.
  • Nas florestas um insecto negro (AA and Aa) sobrevive melhor mas em campo aberto os insectos claros (aa) sobrevivem melhor.

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slide32
Em cada ambiente a fitness dos genótipos superiores é definida por 1. A fitness dos genótipos inferiores é expressa como um desvio de 1.
  • O desvio da fitness é o coeficiente de selecção s
    • Mede a intensidade da seleção natural

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slide33
Genótipo: AAAaaa

Fenótipo: dark dark light

Fitness relativo

na floresta: 1 1 1 – s1

Fitness relativo

No campo: 1 – s2 1 – s2 1

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tipos de sele o natural
Tipos de Seleção Natural
  • Selecçãodireccional favorece valores perto dos extremos da distribuição.
  • Selecção disruptiva favorece valores extremos.
  • Selecção estabilizadora favorece valores intermédios.

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drift gen tico

Drift Genético

As frequências alélicas variam imprevisivelmente em populações devido a incertezas dos processos reprodutivos.

drift gen tico1
Drift Genético
  • Para cada par de progenitores há probalidade que os mecanismos mendelianos de hereditariedade levem a alterações nas frequências alélicas.
  • Quando estas alterações ao acaso se somam para todos os pares de progenitores, podem determinar alterações alélicas mesmo sem a acção de forças de selecção natural.

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factores contribuintes para o drift gen tico
Factores Contribuintes para o Drift Genético
  • Os alelos são incorporados nos gâmetas ao acaso.
  • Há uma variação no número de descendentes produzidos por um progenitor.

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heterozigotia
Heterozigotia
  • N= tamanho da população
    • t=número de gerações

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emerg ncia da teoria evolutiva

Emergência da teoria evolutiva

A teoria da evolução baseia-se em princípios genéticos.

teoria de darwin
Teoria de Darwin
  • As espécies mudam em resultado da competição entre indivíduos ao longo de gerações.
  • Em cada espécie os indivíduos varia no que respeita às características herdadas que influenciam a sua capacidade de sobreviver e reproduzir-se
  • Indivíduos com características que melhoram a sobrevivência e reprodução têm mais descendentes que os outros indivíduos.

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selec o natural2
Selecção Natural
  • Como contribuem mais para a próxima descendência as características que aumentam a reprodução e sobrevivência (fitness) tendem a tormar-se mais frequentes na população.
  • Ao fim de muitas gerações a selecção natural muda as características das espécies.

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gen tica evolutiva
Genética Evolutiva
  • Ficam por explicar como ocorrem as diferenças entre indivíduos.
  • Ao estudar os princípios da Herditariedade de Mendel (1900) Wright, Risher, e Haldane “fundam” uma nova disciplina a genética evolutiva.

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varia es fenot picas que ocorrem naturalmente
Variações fenotípicas que ocorrem naturalmente
  • Em Drosophila, foram identificados muitos alelos mutantes mas alguns são tão raros que não podem ser considerados polimorfismos
  • As cor claras e escuras de um tipo de traça no RU é controlada por vários alelos num único gene cuja frequência relativa tem vindo a alterar-se desde o século 19.

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varia o natural vis vel a v rios n veis
Variação natural é visível a vários níveis:
  • Fenótipo “macroscópico”.
  • Cromossoma (estrutura dos cromossomas politénicos na Drosophila).
  • Na estrutura das proteínas (isoformas e polimorfismos com abundância diferente nas várias populações). São alozymas.
  • Na sequência dos nucleótidos.

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polimorfismos de prote nas
Polimorfismos de proteínas
  • Proteínas com variação electroforética são polimórficas de pelo menos duas das variantes estiverem presentes na população em frequências superiores a 1% .
  • Proteínas sem variação electroforética dizem-se monomórficas.
  • A proporção de genes numa espécie que são polimórficos e a proporção de indivíduos que são heterozigóticos são uma medida da variabilidadegenéticada população.

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antes e depois
Antes e Depois
  • Começaram por analizar-se os polimorfismos a nível das proteínas
  • Agora podem analizar-se directamente as sequências genéticas (DNA pode ser sequenciado a baixo custo).

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t cnicas utilizadas para detectar polimorfismos de nucle tidos
Técnicas utilizadas para detectar polimorfismos de nucleótidos
  • PCR seguido de sequenciação
  • Chips para identificação de SNPs

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evolu o molecular1
Evolução Molecular
  • Herditariedade depende das sequências que passam de geração.
  • Essas sequências sofrem mutações.
  • O estudo das mutações ao longo das gerações permite estudar a evolução da população  espécie.

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hist ria evolutiva
História Evolutiva
  • O DNA actual deriva de moléculas originais que foram sofrendo mutações sucessivas.
  • As moléculas de DNA actuais têm um “rasto”/pistas da história evolutiva.

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uso de sequ ncias de dna e prote nas no estudo da evolu o
Uso de sequências de DNA e Proteínas no estudo da evolução
  • Fáceis de obter.
  • Existemtécnicasbaratas, precisas e rápidaspara a caracterizaçãodestasmoléculas.
  • Os resultadospodem ser analisadosquantitativamente.
  • Podem ser utilizadosemorganismosmuitodiferentesfenotipicamente.
  • Os organismosextintosnãopodemfornecer DNA ouproteínas.
  • Nemsempre é claro o efeito das alteraçõesnassequênciasmoleculares no fenótipo.

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filogenias moleculares
Filogenias Moleculares
  • As relações evolutivas são sumariadas em filogenias ou árvores filogenéticas.

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sequ ncias hom logas
Sequências Homólogas
  • Os descendentes da mesma molécula de DNA ou proteína são homólogos.
  • Sequências parecidas mas que são derivadas de ancestrais diferentes chama-se análogos.
  • A construção de árvores filogenéticas é baseada em sequências homólogas.

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para construir uma rvore filogen tica
Para construir uma árvore filogenética
  • Alinham-se as sequências para poderem ser comparadas
  • Determina-se o grau de semelhança e diferenças entre as duas sequências
  • Agrupam-se as sequências de acordo com as semelhanças.

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no entanto h 15 possibilidades
No entanto há 15 Possibilidades

PArsimónia

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recursos
Recursos
  • Capítulo 24, 25 do Snustad 5ª Edição.

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sum rio1
Sumário:

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cancro uma patologia gen tica

Cancro uma patologia genética

Mutações em genes que controlam a divisão e crescimento celular são responsáveis pelo cancro

cancro
Cancro
  • Aparecimento de tumores
    • Malignos
    • Benignos
    • Metástases

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estudos em cancro
Estudos em cancro
  • Remover células tumorais e cultivá-las in vitro.
  • Cultivar células normais e induzir mutações.  Como?

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caracter sticas de c lulas cancerosas
Características de células cancerosas
  • Crescimento não regulado
  • Formação de massas celulares em cultura em vez de uma monocamada.
  • Síntese de proteínas de superfície anormais.
  • Aneuploidia

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checkpoints do ciclo celular
Checkpoints do ciclo celular
  • Existem na transição entre as várias fases do ciclo celular (G1, S, G2, e M).
  • Durante estes “checkpoints” há mecanismos que param o ciclo celular até que alguns porcessos celulares sejam completados.
    • Existência de erros na replicação  reparação do DNA.

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ciclinas e cdks
Ciclinas e CDKs
  • Proteinas envolvidas nos checkpoint:
    • ciclinas
    • Cinases dependentes de ciclina (CDKs);
  • Ciclo celular depende de formação e degradação alternadas de complexos de ciclina/CDK.

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altera es tumorais do checkpoints
Alterações tumorais do checkpoints
  • Mutações em genes que codificam:
    • Ciclinas
    • CDKs
    • Proteínas que respondem aos complexos ciclina/CDK
    • Genes que regulam a abundância dos complexos. Exemplos?

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cancro e apoptose
Cancro e apoptose
  • Apoptose
  • Caspases

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evid ncias das bases gen ticas do cancro
Evidências das bases genéticas do cancro
  • Condição cancerosa é herdada pelos clones.
  • Alguns vírus são capazes de induzir tumores em modelos experimentais.
  • O cancro pode ser induzido por agentes mutagénicos.
  • Alguns tipos de cancro exibem herditariedade.
  • Alguns tipos de cancros de leucócitos estão associados a aberrações cromossómicas.

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cancro e genes
Cancro e Genes
  • Oncogenes
  • Genes Supressores de Tumores

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oncogenes

Oncogenes

Muitos cancros envolvem a sobre-expressão de certos genes ou a actividade anormal das proteínas por eles produzidas.

retrov rus e oncogenes virais
Retrovírus e Oncogenes Virais
  • Retrovirus (RNA)
  • Vírus Rous sarcoma
    • gag proteina do capsídeo
    • pol transcriptase reversa
    • env proteína do envelope viral
    • v-src cinase que se insere na membrana das células infectadas  oncogene

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oncogenes virais
Oncogenes Virais
  • Factores de crescimentosemelhantesaoscelulares
  • Proteínassemelhantesaosfactores de crescimento e receptores de hormonas
  • Cinases de tirosinanãotransmembranares
  • Factores de transcriçãohomólogosaos das células do hospedeiro

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oncogenes retrovirais
Oncogenes Retrovirais

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proto oncogenes
Proto-Oncogenes
  • Nome atribuido aos homólogos dos oncogenes virais que existem normalmente nas células.
  • Os c-oncs normais têm intrões; os v-oncs normalmente não.

Se v-onc têm homólogos nas células (c-oncs) então porque é que uns provocam cancro e outros não?

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oncogenesvirais e cancro
OncogenesVirais e Cancro
  • Oncogenes virais sobre-expressos em relação aos normais da célula.
  • Oncogenes virais expressos em fases do ciclo celular indevidas.
  • Oncogenes virais que expressam formas mutantes das proteínas celulares.

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o gene c ras
O Gene c-ras
  • A proteína c-H-ras mutante tem uma mutação que afecta a sua capacidade de hidrolizar GTP  fica permantentemente activada estimulando a divisão celular.
  • Mutações de c-ras são comuns em muitos tipos de tumores.

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muta es no c ras s o dominantes
Mutações no c-ras são Dominantes
  • Havendo um único alelo mutado c-ras há cancro  activadores dominantes.
  • Estas mutações ocorrem normalmente nas células somáticas.
  • No entanto um único alelo de oncogene mutado não é suficiente para que haja cancro no indivíduo. Geralmente há uma acumulação de mutações em alelos de genes reguladores da divisão celular.

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rearranjos cromoss micos o cromossoma filad lfia
Rearranjos cromossómicos: O cromossoma Filadélfia
  • Translocação recriproca entre cromosomas 9 e 22 com quebras nos genes c-abl no 9 e bcr no 22.
  • O gene criado por este rearranjo codifica uma cinase de tirosina que promove cancro em leucócitos.

Gene novo com proprie-dades

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rearranjos cromoss micos linfoma de burkitt
Rearranjos cromossómicos: Linfoma de Burkitt
  • Translocação reciproca do 8 e um cromossoma com genes de imunoglobulina (2, 14, or 22).
  • O gene c-myc fica perto de genes de imunoglobulinas e portanto sobre-expresso em células B.
  • O gene c-myc codifica um factor de transcrição que activa genes para a realização de divisão celular.

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genes supressores de tumores

Genes Supressores de Tumores

Muitos cancros envolvem mutações em genes que regulam o ciclo celular controlando a divisão das células.

fun es celulares das prote nas supressoras de tumores
Funções celulares das proteínas supressoras de tumores
  • Divisão celular
  • Diferenciação celular
  • Apoptose
  • Reparação de DNA.

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prb e o ciclo celular1
pRB e o ciclo celular

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prb e o ciclo celular2
pRB e o ciclo celular

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slide98
p53
  • geneTP53
  • Síndrome Li-Fraumeni e maioria dos cancros quando inactivadas as duas cópias.

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p53 um factor de transcri o
p53 é um factor de transcrição
  • A maior parte das mutações são na região que reconhece o DNA.

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fun o celular de p53
Função celular de p53
  • Resposta aos danos no DNA.
  • Inibe a divisão celular e induz apoptose.

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cancro e testes gen ticos
Cancro e Testes Genéticos
  • Portadores de mutações em genes supressores de tumores têm risco aumentado de desenvolver tumores.
  • Testes moleculares para as mutações conhecidas podem identificar mutações comuns.
  • Mutações “novas” que não existem na população em geral são mais difíceis de detectar e tornam o aconselhamento genético e prognóstico mais difícil.

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cancro e testes gen ticos1
Cancro e Testes Genéticos
  • Os testes são feitos baseados na história familiar.
  • Os resultados negativos não são definitivos. Porquê?
  • Aspectos psicológicos
  • Aspectos éticos

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vias gen ticas para o cancro

Vias Genéticas Para o Cancro

Cancro é o resultado de acumulações de mutações somáticas em proto-oncogenes e genes supressores de tumores.

muta es m ltiplas no cancro
Mutações Múltiplas no Cancro
  • Maioria dos tumores malignos não pode ser atribuida a uma mutação num único gene.
  • Há vias diferentes e complexas que levam ao desenvolvimento do cancro.

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caracter sticas comuns das c lulas cancerosas
Características comuns das células cancerosas
  • Autosuficiência nos processos de sinalização que estimulam a divisão e crescimento.
  • Tornam-se anormalmente insensíveis aos sinais de inibição de crescimento.
  • Evadem a apoptose.
  • Adquirem potencial de replicação ilimitado.
  • Adquirem formas de nutrição autónoma estimulando a angiogénese.
  • Adquirem capacidade de invadir e colonizar outros tecidos (metástases).

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muta es som ticas e cancro
Mutações Somáticas e Cancro
  • São de base de todos os tipos de cancro.
  • Acumulam-se tornando as células desreguladas e instáveis.
  • Factores que aumentem as taxas de mutação aumentam a taxa de incidência de cancro.

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recursos1
Recursos
  • Capítulos 22 do Snustad 4ª Edição.

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