Anticuerpos monclonales biosimilares: Fundamentos científicos y regulatorios

1. Anticuerpos monclonales biosimilares: Fundamentos científicos y regulatorios Dr. Fermin Ruiz de Erenchun, Octubre 2013 picture placeholder

2. Productos Farmacéuticos Biologicos: Aspectos Científicos Productos Farmacéuticos Biologicos: Procesos de Fabricación Aspectos regulatorios para biosimilares y Seguridad del Paciente

3. Ejemplo enseñado: Valium Tipos de Productos Farmacéuticos: Químicos • Productos farmacéuticos Químicos • Fabricados mediante síntesis química • Moléculas pequeñas, simples y de bajo peso molecular • Fácil de caracterizar y purificar • Estructura rígida y estable

4. Tipos de Productos Farmacéuticos : Productos Farmacéuticos Biologicos • Productos Farmacéuticos Biologicos • Fabricados mediante biotecnología utilizando segmentos de DNA humano, bacteriano o líneas de células animales • Moléculas grandes, heterogéneas, de alto peso molecular • Estructura inestable y flexible • Difícil de caracterizar y purificar • Procesos complejos de fabricación • Ejemplos: rituximab, trastuzumab, bevacizumab

5. Tamaño Pequeña Molécula Química Molécula grande Farmacéutica Molécula Biologica Grande Complejidad Anticuerpo IgG ~ 25,000 átomos Hormona humana de crecimiento (hGH) ~ 3,000 átomos Aspirina 21 átomos Jet comercial ~ 25,000 lbs (sin combustible Coche ~ 3,000 lbs Bicicleta ~ 20 lbs Tamaño, Estructura y Complejidad

6. Microheterogeneidad de una Proteína Molécula Pequeña Farmacéutica Fármaco de Origen Proteico

7. Los Productos Farmacéuticos Biológicos son mezclas muy complejas, sensibles, heterogéneas de moléculas de proteínas. Cada entidad molecular de esta mezcla se caracteriza por sus específicas propiedades físicas, químicas y biológicas. Cualquier cambio en la composición de esta mezcla va potencialmente a afectar a la seguridad de los pacientes y a las posibilidades de curación. Conclusiones

8. Productos Farmacéuticos Biologicos: Aspectos Científicos Productos Farmacéuticos Biologicos: Procesos de Fabricación Aspectos regulatorios para biosimilares y Seguridad del Paciente

9. El proceso de fabricación de los productos biológicos es también muy complejo Establecimiento de células generadas por ingeniería genética que producen el producto deseado Ampliación y producción de grandes cantidades Procesamiento y purificación Transferencia a célula huésped Vector de ADN Gen humano Células de mamíferos o bacterianas producen proteínas Clonación en Vector de ADN Fermentación El proceso es el producto Formulación Cada etapa del complejo proceso de fabricación confiere propiedades únicas en el producto biológico resultante 9

10. El Proceso es el Producto Proceso 1 Proceso 2 Producto X Producto Y

11. Biosimilares: Diferente proceso, diferente producto Diferencias en el proceso Mismo gen como el innovador Biosimilar que no es identico al original Aunque el biosimilar utilice las mismas líneas celulares que el innovador, el resto de las etapas del proceso de fabricación serán diferentes Transferencia a célula huésped Vector de ADN Gen humano Células de mamíferos o bacterianas producen proteínas Clonación en Vector de ADN Fermentación Formulación 11

12. Productos Farmacéuticos Biologicos: Aspectos Científicos Productos Farmacéuticos Biologicos: Procesos de Fabricación Aspectos regulatorios para biosimilares y Seguridad del Paciente

13. Los Requisitos Regulatorios Globales Reflejan la Complejidad de los Productos Biológicos • La industria farmacéutica es la segunda industria más regulada en el mundo tras la industria aeronáutica. • Los fabricantes de productos biológicos deben cumplir con un amplio conjunto de normas y documentos guía para asegurar la calidad y seguridad de los productos biológicos. • Reglamentos y Directrices para el Desarrollo y Fabricación de Productos Biológicos • FDA EE.UU. • (9) Regulaciones / Reglas propuestas; • (6) Documentos sobre puntos a considerar; • (22) Documentos Guía • EMA • (18) Directrices • ICH • (10) Documentos Guía • Seguridad y Eficacia • ICH S6 Evaluación preclínica de la seguridad de los Productos Farmacéuticos de Orígen Biotecnológica • EMA: Investigación Clínica de la Farmacocinética de Proteínas Terapéuticas, Investigación Clínica de los Productos del Factor Recombinante VIII y IX , Evaluación de la Inmunogenicidad de Proteınas Terapéuticas de origen Biotecnológica, Comparabilidad de los Productos Medicinales de Origen Biotecnológica después de un cambio en el Proceso de Fabricación - Asuntos No Clínicos y Clínicos

14. EMA Dosier. Requisitos para los Biosimilares Módulo CTD (Documento Técnico Común) Innovador Biosimilar Completo más comparación con referencia Calidad Reducido pero con comparación con referencia No-clínico Referencia cruzada Clínico Reducido pero con comparación con referencia Referencia cruzada Referencia cruzada - clase especifica Seguridad y Eficacia Ejercicio de Comparabilidad - producto especifica Calidad, Seguridad y Eficacia Source: Modified from EMA P. Richardson and P. Celis (2007), 1st Drug Evaluation Forum, Pharm. Soc. Japan

15. Sustitución y Conversión; una práctica común para los fármacos sintéticos químicos– ¿ Puede aplicarse los biológicos? • Substitución (Automática): • La práctica por la cual otro producto al especificado en la prescripción es dispensado al paciente, sin el consentimiento previo del médico tratante. • Una variación de sustitución es practicada en algunos países, donde, si el médico prescribe por principio activo, el farmacéutico puede decidir el dispensar cualquier producto con el mismo ingrediente activo. • Conversión: • La decisión del médico de sustituir un fármaco por otro con la mismas intención terapéutica.

16. Intercambiabilidad(Asunto Científico/Médico) • Intercambiable o intercambiabilidad significa que: • El producto biológico es biosimilar al producto de referencia • Se puede esperar que produzca el mismo resultado clínico del producto de referencia en cualquier paciente al que se le ha dado • Para un producto administrado más de una vez, los riesgos en la seguridad y reducción de eficacia por alternar o cambiar no son mayores que con el uso del producto de referencia sin alternar ni cambiar • El producto intercambiable puede ser sustituido por el producto de referencia sin la intervención del profesional de salud proveedor

17. EMA Perspectiva enSustitución/Intercambiabilidad Las Normativas de Sustitución e intercambiabilidad son decisiones fuera de las atribuciones de la EMA Intercambiabilidad puede tener diferente significado en diferentes territorios La EMA, con base en la evaluación del Dossier de Autorización de comercialización (EPAR sigla en inglés), provee información de datos de calidad, seguridad y eficacia y como para todos los productos un plan de manejo de riesgo y Farmacovigilancia Esta información puede ser considerada por las Autoridades Sanitarias y profesionales de la Salud cuando tomen decisiones sobre intercambiabilidad o sustitución de medicinas Adapted from Falk Ehmann, EMA

18. EMA Perspective onInterchangeability/Substitution http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf

19. EU Reguladores Perspectiva sobreIntercambiabilidad/Sustitución Sol Ruiz and Gonzalo Calvo Journal of Generic Medicines: The Business Journal for the Generic Medicines Sector 2011 8: 4 La sustitución automática no es apropiada para los productos biológicos y, adicionalmente, los biosimilares comercializados actualmente en la UE son productos dispensados en el hospital que no están cubiertos por las normativas de sustitución en la farmacia de calle. Los países de la UE han establecido regulaciones específicas para prevenir la sustitución automática (ej. Francia, Alemania y España han incluido biológicos en la lista de productos que no pueden ser sustituidos automáticamente). Cambiar un paciente de un producto biológico a un biosimilar es responsabilidad del médico tratante.

20. Sustitución automática: posición de Health Canada July 29, 2010 Letter from Health Canada to Provincial / Territorial Drug Plan Directors “Los estudios clínicos pueden justificar la intercambiabilidad terapéutica, pero su relevancia puede que no dure. En el trascurso del tiempo, los fabricantes de biosimilares (SEBs) y biológicos de referencia hacen cambios de fabricación independientes, estas diferencias pueden ser introducidas…. Por esta razón, Health Canada no apoya la sustitución automática.”

21. Informar sobre los Eventos Adversos: La importancia de la trazabilidad para pacientes y prescriptores ? Si se produce un EFECTO ADVERSO Solo PRINCIPIO ACTIVO (PA) El médico prescribe sólo por PA El farmacéutico dispensa un biológico disponible o el más barato con el mismo PA QuiénreportaNOtieneaccesoimediatoa la marca exacta dada a los pacientes No está claro qué medicamentos están relacionados con los eventos adversos  Marca y PRINCIPIO ACTIVO Si se produce un EFECTO ADVERSO (EA) Los médicos saben que medicamentos están relacionadas con los eventos adversos El médico prescribe por Marca y DCI El farmacéutico dispensa la marca declarada o contacta el médico para acordar el cambio En el caso de un EA, quien reporta sabe exactamente que marca se dispensó el paciente La prescripción por MARCA y PRINCIPIO ACTIVO permite a los médicos acceder rápidamente al producto dispensado cuando se reportan EAs

22. Trazabilidad • El artículo 102 de la Directiva 2010/84/EC (que modifica la Directiva 2001/83/CE) • Medidas oportunas para identificar cualquier medicamento biológico prescrito, dispensado o vendido en su territorio que es objeto de un informe de sospecha de reacción adversa, teniendo debidamente en cuenta el nombre del medicamento, de acuerdo con el artículo 1 (20), y el número de lote • Guía de la EMA sobreAnticuerposMonoclonalesBiosimilares • Deben adoptarse las medidas adecuadas para identificar el nombre y número de lote del medicamento usado por los médicos • Reforzar la trazabilidad • Identificar informe de reacciones adversas sospechas • NormasMínimasPropuestas • Prescribirúnicamentepormarca • Los productos biosimilares e innovadores no deben ser sustituidos de forma automática sin el consentimiento previo del médico y del paciente • Lote o número de lote

23. En base a la ciencia, la estrategia de mitigación de riesgo para Biosimilares se basa en cinco pilares indispensables: Biosimilaridad Sistema de Calidad Adecuado Similaridad Analítica Similaridad Pre-clínica Similaridad Clínica Farmacovigilancia Ciencia The use of existing copies of biotherapeutic products that have not gone through an adequate development program is not recommended due to potential safety implications.

24. Doing now what patients need next