MYELOME MULTIPLE (MM)

1. MYELOME MULTIPLE (MM) Le plasmocyte normal Lymphocyte B parvenu au stade terminal de différenciation vers la synthèse d’anticorps. Le plasmocyte est absent du sang normal, représente moins de 2% des éléments médullaires. Description : Cellule de 14 à 20 m Noyau : petit, excentré ; chromatine très dense à grumeaux grossiers, disposée en « rayon de roue », absence de nucléole. Cytoplasme : bleu profond, composante rouge masquée par le bleu ; parfois vacuoles bleutées ou rosées ; large archoplasme adjacent au noyau, absence d’inclusions et de granulations. Cette cellule ne doit pas être confondue avec un ostéoblaste ou un érythroblaste

2. Définition myélome multiple= hémopathie maligne, prolifération monoclonale lymphoïde B de type plasmocytaire dans la moelle osseuse, avec en général sécrétion d'une Immunoglobuline (Ig) monoclonale (complète ou chaîne légère) et des manifestations cliniques ou radiologiques osseuses. => C’est une gammapathie monoclonale : • synthèse d'un seul type d'Ig (même chaîne lourde et même chaîne légère) par un seul clone issu de la lignée lymphocytaire B. • EPP => pic à base étroite dans la zone des β-globulines ou des-globulines. • Immunofixation sérique => affirme le caractère monoclonale de l’Ig

3. Epidémiologie - Physiopathologie * Maladie rare * 2 cas/100000 hab/an * Touche plus l'homme que la femme * Age moyen de survenue : 60 ans (rare < 40 ans, jamais chez l'enfant) * Etiologie inconnue = prolifération monoclonale de plasmocytes malins conséquence de plusieurs événements oncogéniques concernant la lignée B: anomalies chromosomiques de type t(11,14) ; t(4,14), t(16,14), dysrégulation des gènes c-myc,N-ras... * Cinétique tumorale lente * Rôle de I'IL-6 (synthétisée par le microenvironnement et par les cellules plasmocytaires => facteur de croissance du myélome.

4. Circonstances de découverte - Surtout chez l'homme > 45 ans - Fortuites +++ : examen systématique => ↑VS, hypercalcémie, pic à l'électrophorèse - Signes cliniques : * Syndrome osseux : douleurs, fractures, radio osseuses (géodes) * AEG - Complications : * hyper viscosité, troubles neurosensoriels, insuffisance cardiaque * AHAI * Hémorragies * Paraplégie * Insuffisance rénale * Neuropathie * Hypercalcémie

5. Aspect biochimique VS > 60 mm Protides totaux (>70 g/l) Electrophorèse des protides sanguins (EPP) Pic d'allure monoclonale dans les glob. Quantification du pic (intérêt => évaluation de la masse tumorale +++) Immuno-électrophorèse (IEP) du sang (ou immunofixation) Confirmation de la nature monoclonale de l'Ig caractérisation de la chaîne lourde et de la chaîne légère k ou  Ig G (70% des cas), Ig A (20% des cas), Chaîne légère (10% des cas)

6. Aspect biochimique Dosage pondéral des Ig : IDR ou néphélémétrie Sert surtout à voir la valeur des autres Ig non MC Ig G > 18 g/1 ou Ig A > 4 g/1 Autres Ig non MC Ø +++ (syndrome de malignité) Examen urinaire : = analyse électrophorétique des urines de 24 h : IEP pour rechercher une excrétion de la chaîne légère (60% des cas) qui remplace la protéinurie de Bence-Jones (précipitation de la protéine en chauffant les urines à 56°C, puis dissolution à ébullition et réapparition à froid). Si > 4 g/24 h (correspond à une masse tumorale élevée) = évocateur de MM

7. Aspect hématologique Hémogramme : Anémie Nch Ncyt Arégénérative, rouleaux d'hématies sur le frottis sanguin. Leucocytes normaux Myélogramme : Os de dureté normale ou mou ++ > 5% de plasmocytes (en général 20- 30) d'aspect atypique, immature : géants, multinuclées , noyau à chromatine claire et fine, nucléoles, présence de mitoses (<=> au caractère prolifératif), d'inclusions cytoplasmiques (corps de Russell = inclusion de colorations azurophiles correspondant à la précipitation de globulines ), cellules de Mott = plasmocytes vacuoles <=> à l'hyper production d'Ig. Richesse normale ou parfois pauvre (fibrose, hyper viscosité) ; BOM: Si moelle pauvre ou si infiltration tumorale peu nette (ex < 10% de plasmocytes) Meilleur reflet de l'infiltration (nodulaire ++, interstitielle ou diffuse) Parfois myélofibrose

8. Diagnostic positif critères pour le diagnostic de myélome: majeurs : I tumeur plasmocytaire en biopsie II plasmocytose médullaire > 30% III pic monoclonal sérique IgG >35g/l ou IgA>20g/l ou Bence Jones > 1g /24H mineurs : a Plasmocytose moelle 10 - 30% b pic monoclonal inférieur à III c lésions ostéolytiques d diminution des Ig polyclonales (< valeurs normales) critères diagnostiques : 1 majeur + 1 mineur ou 3 mineurs

9. Plusieurs facteurs pronostiques * Classification de Durie et Salmon (reflet de masse tumorale) * βéta2 microglobuline (reflet de masse tumorale) * CRP(reflet du taux d'IL6) * LDH (index cinétiques = malignité intrinsèque du clone) * Anomalies cytogénétiques (délétion 13, hypodiploïdie) A reprendre

10. Classification de Durie et Salmon

11. Formes particulières Myélome à chaînes légères Signes périphériques peu marqués ; VS peu î, protides totaux, EPP et IEP normaux. IEP des urines : chaîne légère ou . +++. Myélogramme : plasmocytose médullaire et typage de l'Ig MC (chaîne lourde) par IF intracytoplasmique. Myélome non sécrétant VS, PT, EPP, IEP normaux. Myélogramme : plasmocytose médullaire et typage de l'Ig MC (chaîne lourde et légère) par IF intracytoplasmique. Plasmocytome solitaire Tumeur plasmocytaire isolée (os, ORL) Peu ou pas de signes biologiques Evolution possible vers une MK

12. Diagnostiques différentiels Jamais chez l'enfant +++ (adulte > 50 ans) Hémopathies lymphoides chroniques : * Maladie de Waldentröm * LLC (10% des cas) * Leucémie à tricholeucocytes * Lymphomes (MH ou LMNH) Gammapathies d’accompagnement : * Hépatopathies : cirrhose, hépatite chronique * Maladies auto-immunes: PAR, lupus * Infections chroniques: infections chroniques des voies urinaires ou biliaires tuberculose * Maladies virales: EBV, CMV, HBV, VIH

13. Gammapathies idiopathiques (MGUS) * Sujet âgé (> 70 ans, faire bilan complet) * Gammapathie MC modérée et stable : < 20-25g/l le plus souvent de type Ig G * Taux normal des autres Ig * Pas de chaîne légère dans les urines * Pas de syndrome tumoral * Pas de signes osseux * Moelle normale : pas d'infiltration lymphocytaire ou plasmocytaire CAT : surveillance NFS, EPP tous les 6 mois.

14. Evolution - Traitements Evolution globale : Mauvais pronostic Médiane de survie : Stade I : > 6 ans Stade II :  4 ans Stade III :  2 ans Thérapeutique : Pas de traitement curateur • Stade I : abstention thérapeutique si stable, sinon cf stade II • Stade II : Alkéran® - Endoxan®- Prednisone® (cures alternées per os) • Stade III : polychimio lourde IV (Alkéran®, Endoxan®, Adriamycine®, Oncovin®, BCNU, corticoïdes...) puis greffe de moelle (sujet jeune, chimiosensible, forte masse tumorale ). NB: actuellement intérêt du Thalidomide ++

17. Maladie de Waldenström La maladie de Waldenström est une hémopathie lymphoïde chronique developpée aux dépens de la lignée lymphoïde B. Elle est caractérisée par : * Infiltration lymphoïde polymorphe de la moelle osseuse et des organes lymphoïdes secondaires par des cellules lymphoïdes B à différenciation plasmocytaire * Présence d'une dysglobulinémie monoclonale sérique IgM en quantité élevée (classiquement > 5g/l) Selon la classification OMS = lymphome à cellules B matures de type lymphoplasmocytique.

18. Signes cliniques Découverte fortuite dans 30-50% des cas (examen systématique, hémogramme, EPP ou VS perturbés). Signes d'infiltration tumorale: 30-40% ADP cervico-axillaires, puis inguino-crurales: bilatérales, symétriques, fermes, indolores. Les ganglions profonds seront recherchés (scanner) SMG et HMG (40%) Localisations viscérales = 10% des cas (digestive ++); osseuses: rares. Signes liés à l'hyperviscosité plasmatique: * Syndrome hémorragique cutanéo-muqueux (épistaxis, gingivorragies) parfois hématémèses (thrombopathie liée à l’Ig qui entoure les plaquettes) * Syndrome neurologique (céphalées, obnubilation, syndrome confusionnel,neuropathies) * Fond d'oeil présente des particularités (hémorragies rétiniennes, œdème papillaire). Signes liés à une activité cryoglobulinique : 15% des cas (phénomène de Raynaud, occlusions vasculaires périph) Signes d'insuffisance médullaire : pâleur, asthénie, dyspnée.

19. Signes biologiques Vitesse de sédimentation Elle est accélérée +++ (sauf si cryoglobuline type I gélification du sang) Hémogramme * Anémie variable normochrome normocytaire arégénérative (ou faussement macrocytaire par phénomène de rouleaux), vraie ou fausse. Une part est liée à l'hémodilution (pression oncotique importante du plasma liée à l'IgM). Quand l'anémie est vraie : par insuffisance médullaire ou hémolyse (10% des cas) avec coombs direct +. * Leucocytes: Nx ou > 4 G/l (30% des cas).  * Thrombopénie (40 % des cas), en général modérée. Sur frottis sanguin: phénomène de rouleaux  

20. Signes biologiques Myélogramme et BOM +++ Aspiration parfois difficile par hyperviscosité. Moelle riche, infiltration lymphoïde (20 à 60%) : polymorphe, avec mélange de lymphocytes, lympho-plasmocytes, et moins constamment de plasmocytes. Des inclusions PAS +/- (petites ou volumineuses) quelquefois donnant des cellules de Mott (grape cells) Présence également de mastocytes. Autres lignées : pas de particularité. Penser aux associations préférentielles entre SMD et lymphoproliférations de bas grade et donc rechercher toujours une myélodysplasie. La BOM précisera l'infiltration, diffuse, interstitielle ou nodulaire (discrète myélofibrose dans 50% des cas). Immunophénotypage: Cellules lymphoïdes B matures: CD19+, CD20+,FMC7+; souvent IgM+D de membrane (expression intermédiaire comme pour le LNH Manteau). La majorité des lymphocytes circulants appartient au même clone que les cellules médullaires.

21. Signes biologiques * Protidémie 80 à 120 g/l * EPP Pic monoclonal dans la zone des β ou  rapide L'IgM est > 5g/l (5 à 30g/l dans 60% des cas)  avec  des autres Ig (50% des cas) * IF: Chaîne lourde M et chaîne légère dans75% des cas. Activité cryoglobulinique (15% des cas) Activité agglutinine froide (10% des cas)  * Analyse des urines Une protéinurie dans 50 % des cas (très rarement > 1g/24H) = protéinurie de Bence Jones (chaîne légère monotypique). * Dosage (β2m et LDH)  * Anomalies de l'hémostase fréquentes : thrombopathie +/- ACC

22. Diagnostic différentiel MGUS : IgM < 5 g/l - pas de signes cliniques, pas d'anomalie médullaire - discrétion et stabilité du pic monoclonal (mais 17% de ces pts évolueront en MW après 20 ans de suivi). LNH: - les autres LNH de bas grade (mais qui ont plutôt un pic IgG) - LNH de haut grade, souvent immunoblastique (voir aussi Burkitt) LLC (10-15% des cas): pic < 5g/l Cryoglobulinémie de type I Maladie des agglutinines froides: Auto Ac IgM mono, le plus souvent IgM kappa, anti érythrocytaire, généralement anti-I; pas d'infiltration lymphoplasmocytaire médullaire. Myélome à IgM (rare +++)

23. Evolution et complications Evolution spontanée proche de celle des LLC, survie  10 ans Facteurs mauvais pronostiques: - âge avancé - non réponse au chloraminophène - Hb < 9 g/dl ou à 12 g/dl - grande insuffisance médullaire Complications: - AHAI (activité auto Ac anti Gr de l’IgM parfois - Activité cryoglobuline: syndrome de Raynaud, urticaire, arthralgies… - Insuffisance médullaire - Toubles neuro-sensoriels (visuels, par hyperviscosité) - Syndrome néphrotique - Transformation en lymphome à grandes cellules (Richter)

24. Traitement * Echanges plasmatiques quand hyperviscosité importante. * TTT symptomatique le cas échéant. * Abstention thérapeutique quand pas de signes cliniques ou insuffisance médullaire * Si formes avancées: monochimiothérapie (+ corticoides): chlorambucil (chloraminophene), cyclophosphamide (endoxan), melphalan (alkeran), analogues des purines (fludarabine , 2cdA); rituximab ou thalidomide * Si formes avec organomégalie: polychimiothérapie en cycles courts: COP (cyclophosphamide, oncovin, prednisone) ou CHOP (+ hydroxy-rubidomycine) * Splénectomie si cytopénie AI importante