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磷脂酶 A 2 与冠心病 理论与实践

磷脂酶 A 2 与冠心病 理论与实践. 武警广西总队医院 洪绍彩. 根据对磷脂水解部位不同分为 4 类 : 磷脂酶 A1 、 A2 、 C 、 D 。 PLA2 是一类能够在磷脂甘油部分的 Sn- 2 位点选择性断裂酯键的酶 , 大量存在于蛇毒、蜂毒、蝎毒 , 动物胰脏及植物组织中 ; PLA2 介导产生的脂质介质对磷脂转运、膜修复、胞外水解及神经元转移因子的释放有重要作用。. 磷脂酶 (PLA). 根据存在部位、底物特异性、辅助因子的需求和生理学作用 PLA2 主要分为 4 类： 分泌型 :s PLA2, 对 Ca 2+ 的高度敏感性 ;

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磷脂酶 A 2 与冠心病 理论与实践

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  1. 磷脂酶A2与冠心病理论与实践 武警广西总队医院 洪绍彩

  2. 根据对磷脂水解部位不同分为4 类: 磷脂酶A1、A2、C、D。 PLA2 是一类能够在磷脂甘油部分的Sn- 2 位点选择性断裂酯键的酶, 大量存在于蛇毒、蜂毒、蝎毒, 动物胰脏及植物组织中; PLA2介导产生的脂质介质对磷脂转运、膜修复、胞外水解及神经元转移因子的释放有重要作用。 磷脂酶(PLA)

  3. 根据存在部位、底物特异性、辅助因子的需求和生理学作用根据存在部位、底物特异性、辅助因子的需求和生理学作用 PLA2主要分为4类： 分泌型:s PLA2,对Ca2+ 的高度敏感性; 胞浆型:c PLA2,对Ca2+的高度敏感性; 非钙离子依赖型:iPLA2,分子量高 血小板激活因子型:即脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2),与AS有关 PLA2分类

  4. 热稳定性: 置65℃水浴中75min 或90℃,30 min 活性不变。 底物分子排列方式影响酶活性。 易溶于水。 PLA2理化特性

  5. 受炎性介质调节:γ干扰素和脂多糖抑制其分泌，血小板活化因子( PAF)促进其分泌; 相对分子量为45. 4 × 103，可以水解磷脂甘油支架sn-2 位上的乙酰基;生成溶血卵磷脂和游离的氧化脂肪酸。 分3型:分泌型(sPLA2)、胞质型(cPLA2，)均表现出对钙离子(Ca2+)的高度敏感性；还有Ca2+非依赖型(iPLA2)。 脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)生物学特性

  6. 合成和分泌:几种在As中起关键作用的炎症细胞(如成熟的巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞等)合成和分泌。合成和分泌:几种在As中起关键作用的炎症细胞(如成熟的巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞等)合成和分泌。 存在形式:人循环中的Lp-PLA2主要是与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中2/3与LDL结合，1/3与HDL及VLDL结合. Lp-PLA2生物学特性

  7. PAF有促进血小板聚集、中性粒细胞和单核趋化、促进白三烯等炎症介质释放等作用，促进血栓形成和炎症反应。PAF有促进血小板聚集、中性粒细胞和单核趋化、促进白三烯等炎症介质释放等作用，促进血栓形成和炎症反应。 Lp-PLA2能将PAF水解为无活性的溶血血小板活化因子, 减少炎症和血栓的形成，具有抗炎和抗AS作用. Lp-PLA2抗AS作用

  8. （1）抑制β-VLDL氧化，趋化因子减少，巨噬细胞向内皮趋化能力减弱;（1）抑制β-VLDL氧化，趋化因子减少，巨噬细胞向内皮趋化能力减弱; （2）抑制脂蛋白氧化，使氧化脂蛋白的沉积减少，抑制内膜增生和抑制AS斑块形成; （3）促进巨噬细胞内胆固醇的排出，抑制泡沫细胞形成. Lp-PLA2抗AS作用机理

  9. 外周血LDL-Lp-PLA2复合物经管腔进入血管内膜,水解内膜上的氧化卵磷脂为溶血卵磷脂(lyso-PC)和氧化型游离脂肪酸(ox-FA);外周血LDL-Lp-PLA2复合物经管腔进入血管内膜,水解内膜上的氧化卵磷脂为溶血卵磷脂(lyso-PC)和氧化型游离脂肪酸(ox-FA); lyso-PC和OX-FA是促炎介质，能刺激产生黏附分子和细胞因子，促进单核细胞由血管腔向血管内膜聚集。 单核细胞在内膜聚集衍生为巨噬细胞，吞噬OX-LDL变成泡沫细胞，最终聚集成AS斑块. 细胞因子和蛋白酶降解斑块纤维帽的胶原基质和平滑肌细胞，使斑块变得脆弱、破裂，导致血栓形成和CV事件的发生。 Lp-PLA2的促AS作用

  10. LDL氧化过程 卵磷脂(PC) 氧化 氧化修饰的 PC Lp-PLA2 + 氧化脂肪酸 (oxFA) 溶血卵磷脂(Lyso-PC) Tselepis AD, Chapman MJ. Athero Suppl 2002;3:57-68.

  11. 炎症反应与冠心病 • AS是一种进展性的炎性病变 • 炎症反应对斑块的形成、破裂有直接作用 • 炎症标记物对预测心血管病风险有帮助 • LP-PLA2是AS性疾病的血清标记物

  12. Lp-PLA2和 CRP: 相互独立、不同的炎性标记物

  13. WOSCOPS - West of Scotland Coronary Prevention Study (西苏格兰冠心病预防研究) ARIC - Atherosclerosis Risk in Communities (社区动脉粥样硬化风险研究) Lp-PLA2与 CHD流行病学研究

  14. WOSCOPS: CRP, Lp-PLA2与 冠心病风险 Packard CJ, O‘Reilly DSJ, Caslake MJ, et al. N Engl J Med 2000;343:1148-1155.

  15. LP-PLA2升高与首次冠心病事件存在显著的相关性；LP-PLA2升高与首次冠心病事件存在显著的相关性； 男性LP-PLA2第五分位水平的冠心病风险较第一分位的风险增加1倍； Lp-PLA2是预测不良事件最强的因子/标记. WOSCOPS 研究结论 Packard CJ, O‘Reilly DSJ, Caslake MJ, et al. N Engl J Med 2000;343:1148-1155.

  16. ARIC: 统计模型与危险分层 统计模型调整了人口、吸烟、血压、糖尿病、LDL、HDL、CRP和其他的混杂因素. CRPAHA 危险分层 <1 µg/mL 1–3 µg/mL >3 µg/mL LDL二元法 <130 mg/dL-- >130 mg/dL Lp-PLA2三分法 < 311 ng/mL 311–422 ng/mL > 422 ng/mL 低 中 高 Ballantyne C, Hoogeveen R, Bank H, et al. Circulation 2004;109:837-842.

  17. CHD患者Lp-PLA2水平较高; Lp-PLA2水平与CHD具有显著的相关性, 高于其他危险因素和CRP; LDL-C <130mg/dL的个体: 在调整了其他的危险因素和CRP 后, Lp-PLA2与CHD具有独立的相关性; Lp-PLA2与CRP 相互独立, 均可独立的预测 CHD Lp-PLA2和 CRP 同时升高CHD风险最大. ARIC 研究结论 Ballantyne C, Hoogeveen R, Bank H, et al. Circulation 2004;109:837-842.

  18. WOSCOPS研究首次提出Lp-PLA2是CHD新的危险因子，能独立预测心血管事件;WOSCOPS研究首次提出Lp-PLA2是CHD新的危险因子，能独立预测心血管事件; 血浆Lp-PLA2活性能反映冠脉粥样硬化病变的严重程度； Lp-PLA2是预测冠脉内皮功能异常的独立指标; 血浆Lp-PLA2可作为易损斑块的炎性标志物，价值与hsCRP相仿或更优; 结论:高Lp-PLA2水平与高重大心脏事件发生率之间存在相关性，是独立于传统冠心病危险因子和CRP之外的一个预测因子。 Lp-PLA2与冠心病

  19. 超过25个前瞻性的流行病学研究证明：升高的Lp-PLA2与未来的冠状动脉事件和中风的联系;超过25个前瞻性的流行病学研究证明：升高的Lp-PLA2与未来的冠状动脉事件和中风的联系; 11/12研究显示：升高的Lp-PLA2与冠脉或心血管事件有关; 12/13研究提示：Lp-PLA2与再发的冠脉及心血管事件有关； 测量Lp-PLA2可用于指导心血管危险分层，Lp-PLA2可能可作为潜在的治疗靶点。 Lp-PLA2相关临床试验

  20. 生活方式:通过改变生活方式可以降低Lp-PLA2水平33%, 与LDL-C下降关系不大; 他汀类、贝特类调血脂药、阿司匹林、β-受体阻滞剂均能降低Lp-PLA2. 洋地黄类:使Lp-PLA2活性轻度增加. Darapladib ( SB-480848) : Darapladib 作为选择性Lp-PLA2抑制剂，已经进行第III期临床研究。 拮抗Lp-PLA2研究进展

  21. 普伐他汀降低 Lp-PLA217%; 非诺贝特降低小而密LDL患者Lp-PLA2 22%–28%; 阿托伐他汀降低Lp-PLA228%–42%. 降脂治疗与 Lp-PLA2 1. Caslake MJ, Packard CJ. Curr Opin Lipidol 2003;14:347-352. 2. Tsimihodimos V, Kakafika A, Tambaki AP, et al. J Lipid Res 2003; 44;827-834. 3. Tsimihodimos V, Karabina SA, Tambaki AP, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;44:306-311.

  22. 需要检测 Lp-PLA2的患者: 具有 CHD 家族史而血脂相对正常者; 具有多重危险因素但在目前指南划分为不治疗者, 如Lp-PLA2升高需要更积极的治疗。 Lp-PLA2目前不作为常规的筛查项目, 但可作为筛查需要积极治疗患者的选择. Lp-PLA2临床应用

  23. 随机、双盲、安慰剂对照临床试验; 330例血管造影诊断明确的CHD者被随机分为两组，分别给予darapladib或安慰剂持续治疗12个月; 两组间LDL-C水平无明显差异; darapladib组Lp-PLA2水平显著降低59%（P=0.001）； 冠状动脉粥样硬化斑块变形性和CRP水平均无显著差异； darapladib Ⅱ期临床试验

  24. 总斑块体积的变化同样无明显差异; 斑块坏死核心体积在安慰剂组中显著增大（4.5±17.9mm3，P=0.009）， darapladib则能够有效抑制坏死核心体积的增大（-0.5±13.9mm3， P=0.71），两组间差异明显（-5.2mm3，P=0.012）。 darapladib Ⅱ期临床试验

  25. 随机、双盲、安慰剂对照的临床试验; 预计纳入15，500名慢性CHD，包括中国在内的全球39个国家同时进行。 受试者将随机分为两组，在标准治疗方案的基础上分别加用darapladib或安慰剂; 观察有效性和安全性，同时确定darapladib是否能显著降低CHD心血管事件的发生风险。 整个试验预计为期3～5年。 STABILITY 研究(darapladib初治的AS斑块稳定作用的Ⅲ期临床试验)

  26. 作为迄今第一种，可能也是唯一一种直接作用于AS斑块，而且能够稳定斑块、防止斑块破裂的药物，darapladib一旦获准上市，无疑将成为他汀类药物的有力补充；作为迄今第一种，可能也是唯一一种直接作用于AS斑块，而且能够稳定斑块、防止斑块破裂的药物，darapladib一旦获准上市，无疑将成为他汀类药物的有力补充； 全球第二大制药企业葛兰素史克宣布启动; 预计2012年公布结果。 STABILITY研究

  27. Lp-PLA2在AS中的作用尚有争议，但越来越多的证据表明，Lp-PLA2具有促AS作用;Lp-PLA2在AS中的作用尚有争议，但越来越多的证据表明，Lp-PLA2具有促AS作用; 作用机制尚未完全明确，但其与心血管风险相关得到越来越多试验的证明; 降低体内Lp-PLA2含量和活性将可能是治疗CHD和预防心血管疾病的新领域; Lp-PLA2是新的AS危险标志物，能独立预测AS风险，在未来的临床决策中可能成为一个独立的测量指标; Lp-PLA2作为一个AS治疗的新靶点，将在AS的预防和治疗方面发挥不可替代的作用. 总 结

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