天然物化学とは?
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天然物化学とは?. 生薬学. 生化学. 有機化学. 分析化学. 学問は全て繋がっている。. 天然物から創薬へ・・. Key word :. lead 化合物、コンビナトリアルケミストリー、ハイスループットスクリーニング( HTS). ターゲット(標的)の探索. 疾患、生体内における標的部位の決定 天然物からの探索. in vitro (試験管内)、 in vivo (生体内)における薬物評価系を決める. スクリーニングの構築. Lead 化合物の探索. 抽出・分離・構造決定. 生理活性を有する天然由来抽出物から目的化合物を単離精製.

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天然物化学とは?

生薬学

生化学

有機化学

分析化学

学問は全て繋がっている。


天然物から創薬へ・・

Key word :

lead化合物、コンビナトリアルケミストリー、ハイスループットスクリーニング(HTS)

ターゲット(標的)の探索

疾患、生体内における標的部位の決定

天然物からの探索

in vitro(試験管内)、in vivo(生体内)における薬物評価系を決める

スクリーニングの構築

Lead化合物の探索

抽出・分離・構造決定

生理活性を有する天然由来抽出物から目的化合物を単離精製

膨大な化合物(薬物候補)からスクリーニング絞り込んでいく。活性と毒性の評価、作用機序について検討

薬物の評価・作用機序

最適構造の検討

候補化合物を修飾することでより医薬品として有用な化合物へと導く(ドラッグデザイン)- コンビナトリアルケミストリー


天然物の発見年表

morphine

(Serturner)

1803年     morphine

1818年     quinine

1819年     caffeine

1831年     atropine

1855年     cocaine

1885年     ephedrine

1895年     tubocrarine

1929年     peniciline

1952年     reserpine

1953年     kainic acid

1958年     vinbrastine

1971年     paclitaxel

quinine

caffeine

atropine

cocaine

ephedrine

(長井長義)

tubocurarine

oeniciline

(Fleming)

kainic acid

reserpine

paclitaxel

vinblastine


人物と業績

人物

A. Fleming

E. Jenner

G. Domagk

B.N. Ames

P. Ehrlich

S.A. Waksman

R. Koch

J. Pasturner

F. Serturner

H.A. Krebs

業績

ペニシリン

種痘

サルファ剤

Mutation test

サルバルサン

ストレプトマイシン

結核菌、コレラ

ワクチン

モルヒネ

TCAサイクル

人物

華岡青洲

長井長義

北里柴三郎

高峰譲吉

鈴木梅太郎

朝比奈泰彦

業績

全身麻酔を用いた手術

エフェドリン

破傷風菌

アドレナリン

ビタミンB1

カンフル


問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。

a) B. N. Ames(エイムス)――――mutation test

b) P. Ehrlich(エールリッヒ)――――salvarsan

c) G. Domagk(ドマーク)――――penicillin

d) S. A. Waksman(ワックスマン)――――streptomycin

e) A. Fleming(フレミング)――――sulfa drug

(第82回薬剤師国家試験)

  a b c d e

1 正 誤 誤 誤 正

2 正 正 誤 正 誤

3 誤 正 誤 正 正

4 正 誤 正 誤 誤

5 誤 正 正 誤 誤


セイヨウイチイ 問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。Taxusbaccata

(イチイ科 Taxaceae)

paclitaxel (taxolâ)

セイヨウイチイの樹皮に含まれている。微小管に結合して安定化させ脱重合を阻害することで、腫瘍細胞の分裂を阻害する。


合成ルートを考える~問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。paclitaxel(taxolâ)

最終化合物を効率よく合成するために、各部分を分解し、簡単な化合物から合成できるルートを探索する。

~ 逆合成解析(retrosynthesis)

・E. J. Coreyにより提唱:1991年ノーベル化学賞受賞


生理活性天然物の全合成~問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。paclitaxel(taxolâ)


天然物から医薬品へ問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。

ポドフィルムPodophyllumpeltatum

(メギ科 Berberidaceae)

Natural products

drug

Podophyllotoxin

PodophyllotoxinGlucoside

Etoposide


天然物は如何にして作られるのか?問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。

化学合成

我々の生活を向上するために必要とされる天然物を有機化学を駆使して人工的に合成する

天然物

生合成

植物や動物などが生きていくために必要とされる化合物を自発的に合成する

天然物を理解するには、自然界においてその化合物が如何にして産み出されているか知る必要がある


生合成による天然物質の分類問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。

生合成経路

酢酸-マロン酸経路

シキミ酸経路

メバロン酸経路

デオキシキシルロース

リン酸経路

アミノ酸経路

構造の基本単位

C2(アセチルCoA)

C6-C2(ケイヒ酸)

C5(イソプレン単位)

C5(イソプレン単位)

フェニルアラニン

チロシン

トリプトファン

オルニチン

リジン

最終産物

ポリケチド

フェニルプロパノイド

リグナン

クマリン

フラボノイド

テルペノイド

ステロイド

カロテノイド

テルペノイド

アルカロイド


一次代謝と二次代謝(その問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。1)

生命の営み:生存、成長、種の保存

数多くの化学物質の変換過程が存在する。

個々の反応過程は酵素のより触媒され、巧みに制御された化学反応ネットワークが構成単位の供給のために用いられている。

中間代謝(それに含まれる経路を代謝経路)

一次代謝とは?

生命に必須の分子の代謝(それに含まれる化合物を一次代謝産物)

炭水化物 – 単糖

タンパク質 – アミノ酸

核酸 – ヌクレオチド

脂質

生命に必須の分子とは?

重合体

上記の化合物を変換したり合成したりする経路は、多少の違いがあっても全ての生物種においてほぼ共通

全ての生物の基本的統一性を示すもの

一次代謝


一次代謝と二次代謝(その問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。2)

生物における生合成

緑色植物のクロロフィルに照射された太陽光が吸収され、それによって得られた光化学エネルギーが変換に用いられる。

Ⅰ 合成反応

光合成

植物

無機物

有機物

動物・微生物

生合成原料を食餌や培地により調達しなければならない

Ex) タンパク質 = 各種アミノ酸の供給源

生物種の要求度により生成するアミノ酸の比率は異なる。また、アミノ酸を他のアミノ酸に変換する経路や不必要なアミノ酸を分解し、エネルギー源とする経路も存在する。多くの生物は、タンパク質合成に必要なアミノ酸全てを合成できるわけではない。自分で合成できないアミノ酸、必須アミノ酸は食餌として得なければならない。

Ⅱ 分解反応

・ 炭水化物や糖類- 解糖系及びKrebs(クエン酸/ TCA)回路により分解される。

・ 脂質中の脂肪酸 - β酸化

エネルギー放出


一次代謝と二次代謝(その問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。3)

二次代謝とは?

自然界で限られた分布を示す化合物の代謝に関わる経路

その経路に含まれる化合物を二次代謝産物という。

別の表現をすれば種の個性の表現とも言える。

ほとんどの場合、生物における機能や存在意義は未解明である。

なかには容易に理解できる理由で生産されているものも確かに存在する。

Ex) 外敵に対する防御因子(ファイトアレキシン)

   同種・多種生物を誘引する揮発性物質(昆虫フェロモン)

薬理活性天然物の大部分を生み出しているのが二次代謝の領域である。

生化学

天然物化学

一次代謝産物

二次代謝産物

脂肪酸・糖類


生合成単位(その問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。1)

ペントースリン酸回路

Krebs回路

解糖系

二次代謝産物の生合成原料   =   一次代謝産物

光合成

アセチルCoA- 酢酸経路

シキミ酸 - シキミ酸経路

メバロン酸

1-デオキシキシルロース 5-リン酸

(アミノ酸)

メバロン酸・

1-デオキシキシルロース 5-リン酸経路

二次代謝産物


生合成単位(その問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。2)

1) アセチル CoA

解糖系

酢酸経路

酸化的脱炭酸

ピルビン酸

アセチル CoA

フェノール類、プロスタグランジン(PG)類、マクロライド系抗生物質、脂肪酸及びその誘導体

脂肪酸

β酸化*

*脂肪酸のβ位が酸化されて、次々に炭素原子が2個少ない脂肪酸になる酸化反応、脂肪酸分解の主要経路で起こる反応。ミトコンドリア内で行われる。

2) シキミ酸

解糖系

ペントースリン酸回路

+

ホスホエノールピルビン酸

エリスロース4-リン酸

シキミ酸

シキミ酸経路

フェノール類、ケイ皮酸誘導体、リグナン類、アルカロイド


生合成単位(その問60.次の人物とその業績に関連した事項との対応の正誤について、正しい組合せはどれか。3)

3) メバロン酸

アセチル CoA x 3

メバロン酸

メバロン酸経路

テルペノイド、ステロイド

デオキシキシルロースリン酸経路

(非メバロン酸経路)

4) デオキシキシルロースリン酸

解糖系

+

ピルビン酸

グリセルアルデヒド3-リン酸

デオキシキシルロースリン酸

5) アミノ酸

解糖系、Krebs回路

アミノ酸由来の生合成単位

ペプチド類、タンパク質、アルカロイド、抗生物質

・芳香族アミノ酸:

フェニルアラニン

チロシン

トリプトファン

シキミ酸経路の産物、インドール骨格などに関与

・オルニチン: Krebs回路中間体を起源、アルカロイドの前駆体、タンパク質の構成アミノ酸ではない

・リジン: 塩基性アミノ酸、ピペリジン骨格に関与


天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる8種)(その1)

1) C1 : メチル基として、O、NまれにCに結合しているL-メチオニンのS-メチル基に由来

2) C2 : アセチルCoAに由来することが多い

3) C5 : イソプレン単位(isoprene unit)の生成


天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる8種)(その2)

4) C6C3: フェニルプロピル単位の生成

5) C6C2N:

6) インドール - C2N:


天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる8種)(その3)

7) C4N:含窒素異項環であるピロリジン

8) C5N:含窒素異項環であるピペリジン


天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる8種)(その4)

生合成経路を解析することで天然物の構造に対する理解が深まる。

注意点:基本となる炭素骨格の転移反応により生成するものもある。

イソプレン単位に由来する構造によく見受けられる。

一見しただけでは、判別できないことがある。

podophylotoxin

papaverine

2 x C6C3 + 4 x C1

C6C2N + C6C2 + 4 x C1

C6C3


一次代謝と二次代謝との関係天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる

グルコース

芳香族アミノ酸

アルカロイド

ケイヒ酸

フェニルプロパノイド

リグナン

クマリン

フラボノイド

シキミ酸

ピルビン酸

デオキシキシルロースリン酸

アセチル CoA

ポリケチド

テルペノイド

ステロイド

カロテノイド

メバロン酸

脂肪族アミノ酸

アルカロイド


アルキル化反応:求核置換反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる1

L-メチオニン = C1メチル基単位の供給源

SAM (S – アデノシルメチオニン)

O - , N – アルキル化


アルキル化反応:求核置換反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる2

L-メチオニン = C1メチル基単位の供給源

C – アルキル化


アルキル化反応:求核置換反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる3

DMAPP = C5単位の供給源

O – アルキル化

もしくは

SN1型の置換反応が進行するという証拠もある


アルキル化反応:求電子置換反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる1

分子間付加

分子内付加・環化


アルキル化反応:求電子置換反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる2

カルボカチオンの生成機構

A) 脱離基の消失

B) アルケンへのプロトン付加

C) エポキシドへのプロトン付加と開環

D) SAMによるアルケンのメチル化


アルキル化反応:求電子置換反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる3

カルボカチオンの消滅機構

カルボニウムイオン   ×

カルボカチオンまたはカルベニウムイオン

A) プロトンの脱離

SP2混成軌道

B) 環化 / プロトンの脱離

これに結合する三つの原子を含め全て同一平面上にある

オニウムイオン

中性のヘテロ原子に正電荷を持つ1価のアルキル基(カルボカチオン)が配位することにより、原子価を一つ増やして正に帯電した化学種の総称

C) 求核剤(水)による消滅


Wanger天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる - Meerwein転位

~より安定なカルボカチオンを与えるか、あるいは環の歪みを開放する場合に起こる

ほとんどの天然テルペノイドやステロイドは、生合成過程で骨格転移反応が起こるとすれば、それらの構造がC5イソプレン単位に由来することを合理的に説明できる。多くの例でそのような転位反応の存在が実験的に証明されており、いずれもカルボカチオンが介在する反応機構に合致している。

A) 1, 2 – ヒドリド転位

D) 1, 3 – ヒドリド転位

B) 1, 2 – メチル基転位

E) 協奏的1, 2 – ヒドリド転位及びメチル基転位

C) 1, 2 – アルキル転位


Aldol天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となるおよびClaisen反応

~新たな炭素-炭素結合を生成する重要な反応

エノラートアニオンの生成

カルボニルへの求核付加


生体内における天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となるAldolおよびClaisen反応

チオエステルのエステルに対する優位性

A) エステルよりチオエステルの方がエノラートアニオンを生成しやすい

B) チオエステルはエステルよりも優れた脱離基として機能する

A + B

アルドール及びクライゼン型反応の反応性向上に寄与している


Acetyl 天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となるCoAからMalonylCoAの生成反応


Malonyl天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となるCoAからAcetoacetylCoAの生成反応

Claisen縮合


天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となるClaisen反応

~逆Aldol反応ともに天然物を修飾する反応としてよく見受けられる

代表的な例:脂肪酸のβ酸化


C – N天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる結合の生成(その1)

~主にアルデヒドあるいはケトンとアミンとの間の縮合反応で生成する

代表的な反応:Mannich反応

Schiff塩基の生成

A) 1級アミンの場合

B) 2級アミンの場合

Schiff塩基の加水分解


C – N天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる結合の生成(その2)

Mannich反応

互変異性とは?

イミン – エナミンの互変異性

互変異性(tautomerism)と呼ばれる反応では、プロトンと二重結合の移動が同時に起こることにより、二つの異性体が相互変換する。

2つのイミン間のアルドール反応


C – N天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる結合の生成(その3)

Mannich反応の例

1. インドールアルカロイドの生合成

2. 天然物合成(hemibrevetoxin B)


アミノ基転位反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる (transamination) (その1)

~アミノ酸とケト酸間でのアミノ基交換反応

1) アミノ酸生合成における一般的な窒素原子導入法


アミノ基転位反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる (transamination) (その2)

2) アミノ酸から窒素を除去する一般的な方法


脱炭酸反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる(decarboxylation) (その1)

~炭素1原子の損失

アミノ酸を利用する生合成反応の特徴となる反応

天然物生合成における炭素の損失反応

1) 逆aldolあるいは逆claisen反応

2) 脱炭酸反応

Ex)


脱炭酸反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる(decarboxylation) (その2)

A) アミノ酸

~PLP依存性の反応


脱炭酸反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる(decarboxylation) (その3)

B) bケト酸

~熱力学的に不安定で、6員環遷移状態を経由し脱炭酸する


脱炭酸反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる(decarboxylation) (その4-1)

C) aケト酸

解糖系


脱炭酸反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる(decarboxylation) (その4-2)

C) aケト酸


脱炭酸反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる(decarboxylation) (その4-3)

C) aケト酸


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる1)

1) 脱水素酵素(補酵素:NADH – NAD+, NADPH – NADP+, FAD – FADH, FMN – FMNH2)

2) 酸化酵素(peroxidase etc)

3) 酸素添加酵素(mono – oxygenase, dioxygenase etc)

4) アミン酸化酵素(monoamine oxidase, diamineoxidase)

5) Bayer – Villiger酸化

6) フェノール酸化縮合


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる2)

1) 脱水素酵素(補酵素:NADH – NAD+, NADPH – NADP+)基質から水素2原子を奪い適当な補酵素へ受け渡す


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる3)

1) 脱水素酵素(補酵素: FAD – FADH, FMN – FMNH2 ) これらの酵素はフラボプロテインとして酵素に結合している


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる4)

2) 酸化酵素(oxidase) 基質から水素を奪い、分子状酸素あるいは過酸化水素に手渡され水を生成する

二次代謝において重要な反応


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる5)

3) 酸素添加酵素(oxygenase) 分子状酸素の酸素原子を基質に直接導入する反応を触媒する

・一原子酸素添加酵素 (mono – oxygenase)

・ 二原子酸素添加酵素 (dioxygenase)

混合機能酸化酵素

代表例: シトクロムP450依存性一原子酸素添加酵素(別名:水酸化酵素hydroxylase)

・その強力な阻害剤である一酸化炭素と結合して450nmに強い吸収帯を示す

・生合成反応のみならず哺乳動物における薬物などの無毒化や代謝に関与している


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる6)

3) 酸化添加酵素(oxygenase) 

・一原子酸素添加酵素 (mono – oxygenase)

・ 二原子酸素添加酵素 (dioxygenase)

シトクロムP450依存性一原子酸素添加酵素が関与


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる7)

3) 酸化添加酵素(oxygenase) 

・一原子酸素添加酵素 (mono – oxygenase)

・ 二原子酸素添加酵素 (dioxygenase)

シトクロムP450依存性一原子酸素添加酵素が関与


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる8)

3) 酸化添加酵素(oxygenase) 分子状酸素の酸素2原子とも基質に導入され、芳香環などの結合開裂を伴うことが多い

・一原子酸素添加酵素 (mono – oxygenase)

・ 二原子酸素添加酵素 (dioxygenase)


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる9)

3) 酸化添加酵素(oxygenase) 

・一原子酸素添加酵素 (mono – oxygenase)

・ 二原子酸素添加酵素 (dioxygenase)


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる10)

4) アミン酸化酵素(amineoxidase) 

モノアミン酸化酵素 (monoamine oxidase)

この酵素はFADなどフラビン補酵素と分子状酸化を用い、まず脱水素反応でイミンを生成し、これを加水分解し、アルデヒドとケトンを与える

ジノアミン酸化酵素 (diamineoxidase)

この酵素はジアミン基質の一方のアミンを分子状酸化を用いて酸化し、対応するアルデヒドを与える。この際、過酸化水素とアンモニアが生成する


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる11)

5) Baeyer – Villiger酸化

生体内では?~NADPHおよび分子状酸素要求性のシトクロムP450あるいはFAD依存性酵素が関与している


生体内で起こる酸化還元反応(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる12)

6) フェノール酸化縮合

縮合

複数のフェノール系化合物

多数の天然物

反応機構:ラジカル機構

反応を司る酵素(ラジカルを発生させる):過酸化酵素、ラッカラーゼ、シトクロムP450依存性酵素


糖転位反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる

糖を有する天然物(配糖体、多糖体)

アグリコン、ゲニン

糖部はどのようにつくられるのか?

天然の配糖体の大部分はb配置を持っている

X

配糖体 = アグリコン、ゲニン(非糖部) + (糖部)

X = O, N, S, C

(糖部)

A) O – グリコシル化

B) C – グリコシル化


配糖体の加水分解反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる

配糖体 = アグリコン、ゲニン(非糖部) + (糖部)

加水分解酵素

O – グルコシドの加水分解

b- グルコシド

b-ガラクトシド

b-グルコシダーゼ

b-ガラクトシダーゼ


酢酸経路:脂肪酸とポリケチド(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる1)

・ 脂肪酸

・ 脂肪酸関連物質(プロスタグランジン(PG)、昆虫ホルモン、脂質)

・ ポリケチド(芳香族化合物、マクロライド抗生物質)

脂肪酸の生合成経路


Malonyl天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となるCoAからAcetoacetylCoAの生成反応

生体内で起こる酸化還元反応(その2)

1) 脱水素酵素(補酵素:NADH – NAD+, NADPH – NADP+)基質から水素2原子を奪い適当な補酵素へ受け渡す


酢酸経路:脂肪酸とポリケチド(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる2)

・ 脂肪酸

・ 脂肪酸関連物質(プロスタグランジン(PG)、昆虫ホルモン、脂質)

・ ポリケチド(芳香族化合物、マクロライド抗生物質)

代表的な脂肪酸

構造式

名前

パルミチン酸

ステアリン酸

オレイン酸

リノレイン酸

リノレンサン

アラキドン酸

炭素数

16

18

18

18

18

20

二重結合の数

0

0

1

2

3

4


酢酸経路:脂肪酸とポリケチド(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる3)

・ 脂肪酸

・ 脂肪酸関連物質(プロスタグランジン(PG)、昆虫ホルモン、脂質)

・ ポリケチド(芳香族化合物、マクロライド抗生物質)

プロスタグランジン(PG)類:修飾されたC20の脂肪酸で、ごくわずかな量でヒトや動物に広範囲な薬理効果を及ぼすことが見出されている

基本骨格及び命名法


酢酸経路:脂肪酸とポリケチド(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる4)

・ 脂肪酸

・ 脂肪酸関連物質(プロスタグランジン(PG)、昆虫ホルモン、脂質)

・ ポリケチド(芳香族化合物、マクロライド抗生物質)

プロスタグランジン(PG)類は3種の必須脂肪酸から生合成される


酢酸経路:脂肪酸とポリケチド(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる5)

・ 脂肪酸

・ 脂肪酸関連物質(プロスタグランジン(PG)、昆虫ホルモン、脂質)

・ ポリケチド(芳香族化合物、マクロライド抗生物質)

アラキドン酸から生合成されるプロスタグランジン類


酢酸経路:脂肪酸とポリケチド(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる6)

・ 脂肪酸

・ 脂肪酸関連物質(プロスタグランジン(PG)、昆虫ホルモン、脂質)

・ ポリケチド(芳香族化合物、マクロライド抗生物質)

単純フェノール類


酢酸経路:脂肪酸とポリケチド(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる7)

・ 脂肪酸

・ 脂肪酸関連物質(プロスタグランジン(PG)、昆虫ホルモン、脂質)

・ ポリケチド(芳香族化合物、マクロライド抗生物質)

アントラキノン類


脱炭酸反応天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる(decarboxylation) (その3)

B) bケト酸

~熱力学的に不安定で、6員環遷移状態を経由し脱炭酸する


酢酸経路:脂肪酸とポリケチド(その天然物の基本骨格の形成に用いられる生合成単位(基本となる8)

・ 脂肪酸

・ 脂肪酸関連物質(プロスタグランジン(PG)、昆虫ホルモン、脂質)

・ ポリケチド(芳香族化合物、マクロライド抗生物質)

ポリエンマクロライド抗生物質


シキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(そのシキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(その1)

芳香族化合物を供給するもう一つの生合成経路

なかでも、芳香族アミノ酸であるL-フェニルアラニン、L-チロシン、L-トリプトファンの生成が重要

生合成される天然物

シキミ酸経路のみ

リグナン類

リグニン

フェニルプロペン類

クマリン類

芳香族アミノ酸

安息香酸

ケイ皮酸

シキミ酸

シキミ酸経路 + 酢酸 – マロン酸経路

Styrylpyrone類、フラボノイド、スチルベン類、フラボノリグナン類、イソフラボノイド

シキミ酸経路 + 酢酸 – テルペノイド経路

テルペンキノン類

植物以外における芳香族アミノ酸の生合成経路

微生物

動物

持つ

持たない(食餌により摂取)


八角シキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(その

トウシキミ

Illiciumverum

豚角煮

中国南部、ベトナム北部に自生

果実を乾燥させたもの →  八角(大茴香)

杜仲、木香と配合した思仙散は腰痛などに適応

シキミ酸

タミフル

シアル酸


シキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(そのシキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(その2)

シキミ酸の生合成経路と単純な安息香酸類


シキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(そのシキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(その3)

C6 – C3 単位の生合成(L – Phe, L – Tyr, L – Trp)


シキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(そのシキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(その4)

C6 – C3 単位の生合成


樹皮シキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(その

桂皮

Cinnamomi Cortex

Cinnamomum cassia

根皮

ボタンピ

Moutan Cortex

Paeoniasuffruticosa


蕾を乾燥させたものシキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(その

チョウジ(丁子)

CaryophylliFlos

Syzygiumaromaticum

(Clove クローブ)

材料

(4人前)

豚ロース脂身つき(かたまり)...600g

にんにく(おろし)...1片分

クローブ...3粒

ローリエ...1枚

[A]

セロリ...10cm

にんじん...1/3本

たまねぎ...1/2個

[ソース]

スープ...カップ1

赤ワイン...カップ1/2

塩...適量

こしょう...適量

じゃがいも...2個

クレソン...少々

サラダ油...適量

揚げ油...適量

作り方

1.豚肉に塩,こしょう,にんにくをこすりつけ、クローブを刺し、形を整えてタコ糸で縛りローリエをはさむ。

2.(A)を薄切りにし、サラダ油少々を塗った天板に敷く。

3.(2)に(1)をのせ、200度のオーブンで30~40分,天板の焼き汁をかけながら焼く。串を刺してすんだ汁が出ればよい。

4.肉を除き、油を捨てた(3)の天板にソースの材料を注ぎ、野菜ごとこそげて鍋に移し、塩,こしょうして、煮つめてこす。

5.肉はタコ糸,クローブ,ローリエを除き、5mm厚さに切る。

6.揚げたじゃがいもとクレソン,(5)を盛り、(4)を添える。

ローストポーク


シキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(そのシキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(その5)

シキミ酸経路 + 酢酸 – マロン酸経路から生合成される天然物(C6 – C3 単位)

フラボノイドおよびスチルベン類


テルペノイドとステロイドの生合成スキームシキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(その

hemiterpenes

C10

monoterpenes (C10), iridoids

IPP

C15

sesquiterpenes (C15)

X 2

IPP

C20

diterpenes (C20)

X 2

IPP

C25

sesterterpenes (C25)

C30

triterpenoids (C30)

steroids (C18 – C30)

tetraterpenoids (C40), carotenoids

C40


l シキミ酸経路:芳香族アミノ酸とフェニルプロパノイド(その– menthol とcholesterol の生合成における相互関係


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その1)

メバロン酸経路-1


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その2)

メバロン酸経路-2


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その3)

デオキシキシルロースリン酸経路-1


脱炭酸反応メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その(decarboxylation) (その4-2)

C) aケト酸


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その4)

デオキシキシルロースリン酸経路-2


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その5)

モノテルペン (C10) - 1


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その6)

モノテルペン (C10) - 2


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その7)

イリドイド (C10) – 1 (別名:変形モノテルペン)

Ex)

ネコに対する強烈な誘引物質であり興奮剤

(イヌハッカ Nepetacataniaシソ科)

・通常、含酸素六員環と結合したシクロペンタン環を含んでいる

・モノテルペノイドの場合と異なった形に折り畳まれ生成する

生合成 - 1


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その8)

イリドイド (C10) – 2 (別名:変形モノテルペン)

生合成 - 2


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その9)

セスキテルペン (C15) – 1


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その10)

セスキテルペン (C15) – 2


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その11)

ジテルペン (C20) – 1


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その12)

ジテルペン (C20) – 3


セイヨウイチイ メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのTaxusbaccata

(イチイ科 Taxaceae)

paclitaxel (taxolâ)

セイヨウイチイの樹皮に含まれている。微小管に結合して安定化させ脱重合を阻害することで、腫瘍細胞の分裂を阻害する。


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その13)

ジテルペン (C20) – 2 (paclitaxelの生合成)


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その14)

セスタテルペン (C25) ~このグループの大部分は真菌や海洋生物に見出されており、その構造の種類も少ない

植物病原菌 Helminthosporiummaydisにおけるophioboleneとophiobolin A の生合成


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その15)

トリテルペン (C30) – 1

Squaleneの生合成 - 1


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その16)

トリテルペン (C30) – 2

Squaleneの生合成 - 2


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その17)

トリテルペン (C30) – 3


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その18)

トリテルペン (C30) – 4


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その19)

テトラテルペン (C40) – 1

カロテノイド carotenoidと分類されるただ1種の化合物群より代表される


メバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その20)

テトラテルペン (C40) – 2


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その1)

定義: 天然において生合成される塩基性化合物の総称

生合成経路~アミノ酸を由来とする場合が多い

芳香族アミノ酸 L-Phe、L-Tyr、L-Trp(シキミ酸経路より生合成される)

脂肪族アミノ酸 L-Orn、L-Lys

アルカロイドの基本骨格


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その2)

オルニチン由来のアルカロイド

1) ピロリジンアルカロイド

トロパンアルカロイド

2) ピペリチジンアルカロイド


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その3)

オルニチン由来のアルカロイド

1) ピロリジンアルカロイド

トロパンアルカロイド

2) ピペリチジンアルカロイド

ヒヨスチアミン((-)-hyoscyamine)の生合成


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その4)

オルニチン由来のアルカロイド

1) ピロリジンアルカロイド

トロパンアルカロイド

2) ピペリチジンアルカロイド

コカイン(cocaine)の生合成


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その5)

オルニチン由来のアルカロイド

1) ピロリジンアルカロイド

トロパンアルカロイド

2) ピペリチジンアルカロイド


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その6)

チロシン由来アルカロイド

イソキノリンアルカロイド - 1


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その7)

チロシン由来アルカロイド

イソキノリンアルカロイド - 2


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その8)

チロシン由来アルカロイド


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その9)

チロシン由来アルカロイド

イソキノリンアルカロイド - 4


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その10)

チロシン由来アルカロイド

colchicine

noscapin

tubocrarine

イヌサフラン Colchicum autumnaleの成分

ユリ科の成分痛風薬として用いられる

ケシ Papaversomniferumの成分

Chondodendrontomentosum(ツヅラフジ科)、

Strychnostoxifera

(マチン科)の成分

末梢性筋弛緩作用を有する

palmatine

オウレンCoptis japonica (キンポウゲ科)、

オオバクPhellodendronamurense(ミカン科)

の成分


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その11)

トリプトファン由来アルカロイド

インドールアルカロイド-1


アルカロイド(そのメバロン酸及びデオキシキシルロース酸経路:テルペノイドとステロイド(その12)

トリプトファン由来アルカロイド

インドールアルカロイド-2

麦角アルカロイド

reserpine

ergometrine

ergotamine

vincristine

vinbrastine

physostigmine


ad