HÜCRE SİKLUSU

1. HÜCRE SİKLUSU

2. G1; presentetik, • S; DNA sentez fazı • G2; Premitotik, • M; mitotik faz. • Labil ve stabl hücrelerde rej kapasitesi var. • BM organizasyon için şart.

3. Moleküler olaylar growth faktörün normal büyüme kontrol yoluyla ilişkili gen salınımını etkileyerek hücre proliferasyonuna neden olduğunu anladıktan sonra gelişti. • Büyüme kontrol yoluyla ilişkili genlere protoonkogen denir. • Protoonkogen yapısında değişiklik onları ONKOGENE dönüştürür.

4. NORMAL HÜCRE SİKLUSU Hücre çoğalması basamaklar halinde gerçekleşir (G0  G1) Büyüme faktörü  Büyüme faktörü reseptörü  Sinyal iletimi  Kopyalanmanın aktivasyonu  Hücre bölünmesi

5. Gerek normal siklusta gerek tm’lerde önemli 3 basamak • 1) Hücre yüzey reseptör düzeyinde • 2) Uyarı iletim yolu • 3) Nükleer transkripsiyon fak . • Bu olaylar; • SİKLİNLER ve KONTROL NOKTALARI ile regüle edilirler.

6. 1) HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRLERİ • a) İntrinsik kinaz aktivasyonu ile ilgili • b) İnt katalitik etkisi olmayan(protein kinaz aktive olur. Sitokinlerin etki yolu) • c) G proteinine bağlı(pek önemli değil)

8. Growth faktörler int kinaz aktivitesi olan ras’a bağlanır. Ras’a bağlanma için 2 bölge var Ras’a bağlanınca dimerize olur, ve fosforile olur. Sitozolik protein bağlanması kolaylaşır. • Köprü proteine bağlanır ve fosforile res ras’ı aktive eder. MAP kinaz yolu ile nükleusa uyarı gider. S fazına girer.

10. Uyarı iletim yolu ile alınan sinyaller nükleusa iletilir. • Nükleusta transkripsiyon gen düzeyinde yapılır ve transkripsiyon faktörleri ile kontrol edilir.

11. Hücre proliferasyonuna yol açan transkripsiyon faktörleri; • Protoonkogenlerden c-myc • Tm sup genden p53, Rb • Transkripsiyon faktörleri fosforile olur, DNA’ya afinitesi değişir, gen ekspresyonu değişir.

12. HÜCRE SİKLUSUNDA İLERLEME • Siklinler • Siklin-bağımlı kinazlar (CDKs) • CDK İnhibitörleri (CDKIs)

13. Hücre siklusu regülasyonu • 1) Siklinler ve Siklin bağımlı kinazlar. • 2)Kontrol noktaları p53

14. Hücrelerin siklusa girmesi siklinlere bağlı. • Siklin +SBKkompleksi oluşunca siklinler etki eder. SBK inhibitörleri ile veya proteazlarla inaktive edilir. • Kontrol noktası aktive olunca siklus durur, tamir için zaman tanınır. SBK inhibitörlerini teşvik eder. Ayrıca TGF beta büyüme inhibisyonunu sağlar.

15. SİKLİNLER • Hücre siklusunun spesifik fazlarında sentezlenir • Sırasıyla D, E, A, B ortaya çıkar

16. SİKLİNLER • Fonksiyonları CDK’ları aktive etmektir • CDK aktivasyonundan sonra siklin seviyeleri hızla düşer

17. CDKs • Hücre siklusu boyunca inaktif formda bulunur • Hücrenin diğer faza ilerlemesini hedef proteinleri fosforize ederek sağlar • Siklinlerle bağlandıktan sonra fosforilasyonla aktive olur

18. Sessiz hücreler büyüme faktörleri ile uyarıldığı zaman: Siklin D ve Siklin E konsantrasyon artımı SiklinD-CDK4 ve SiklinE-CDK2 aktivasyonu RBfosforilasyonu

19. RB fosforilasyonu Hücre siklusunun moleküler açma-kapama şalteri

20. RB fosforilasyonu

21. RB fosforilasyonu  • Kompleksten ayrılan hiperfosforilize RB E2F kopyalanmasını aktive eder • Siklin E • DNA polimeraz • Timidin kinaz • Dihidrofolat redüktaz • vb

22. Hücre siklusunda G1 / S sınır noktasında ilerleme • S fazına ilerlemek için SiklinE-CDK2 kompleksinin oluşması gerekir • E2F’in aktive olması ile siklinE sentezi başlamıştır

23. Hücre siklusunda G2 / M sınır noktasında ilerleme • M fazına ilerlemek için SiklinA-CDK2 kompleksinin oluşması gerekir • E2F’in aktive olması ile siklinA sentezi başlamıştır

24. Mitozdan çıkma • SiklinB-CDK1 inaktivasyonunu gerektirir • Yeni bölünen hücreler; • Tekrar G1’e dönebilir • Sessiz döneme girebilir

25. SİKLİN BAĞIMLI KİNAZLAR

26. HÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİ • Cip/Kip • INK4/ARF * Tümör süpressör gibi davranırlar

27. Cip/Kip ailesi • p21, p27, p57 • İnaktivasyon: • Siklin-CDK kompleksine bağlanımı ile sağlanır

28. p21’in kopyalama aktivitesi p53’ün kontrolü altındadır Hücre siklusunda p53; • Hasarlı hücrelerin; • İlerlemelerini durduran veya yavaşlatan kontrol mekanizmaları tetiklemek • Apoptozuna yol açmak

29. INK4a/ARF • Gen lokusu iki protein kodlar • p16INK4a • p14ARF • Hücre siklusunu bloke ederek tümör süpresör gen gibi davranır

30. p16INK4a • SiklinD ile CDK4’e bağlanmak için rekabete girer • SiklinD-CDK4 kompleksi oluşumunu inhibe eder • RB fosforilasyonunun engellenmesi • Sonuç: Hücre siklusu G1 sonunda kalır • Kanserde inaktif; • Mutasyon • Hipermetilasyon

31. p14ARF • p53 parçalanmasını önleyerek hücre siklusunu bloke eder

32. HÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİ

33. HÜCRE SİKLUSUKONTROL NOKTALARI G1/S ve G2/M  Hücre siklusu kontrol mekanizmalarındaki defekt Kanser hücrelerindeki genetik bozukluğun ana nedeni

34. G1/S kontrol noktası  • DNA hasarı kontrol edilir • DNA hasarı var ise; • Hücre siklusta tutulur • DNA tamir mekanizmaları harekete geçer • DNA hasarı tamir edilemez ise; • Apoptozis harekete geçer • S fazı; • Hücre çoğalmadan önce son hazırlıkların yapıldığı dönem • Geri dönüşü olmayan nokta

35. G2/M kontrol noktası • DNA kopyalanmasının tamamlanması • Hücrenin emniyetli bir şekilde mitoza başlaması • Kardeş kromatidlerin ayrılması 

36. G2/M kontrol noktası • Özellikle iyonize radyasyonla hasarlanan hücreler G2/M kontrol noktasını aktive eder ve hücre G2’de kalır • Bu noktadaki defektler kromozomal anomalilere neden olur 