复发性流产免疫治疗
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复发性流产免疫治疗 有效性和安全性问题. 张建平 e-mail : [email protected] http://jianpingzhang.haodf.com. 概况. 复发性自然流产发生率 1%-5% 约有 50 %病因不明 80 %以上与免疫因素相关. Dr Beer. 开创免疫治疗并临床应用 免疫性流产成功率近 90% 血栓前状态与复发性流产有关 抗凝治疗的应用使治疗总成功率达 90% 以上 治疗安全性受到关注. 免疫性流产的分类. I 类: 同种免疫型 HLA 相容性过大,封闭抗体缺乏 正常妊娠

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复发性流产免疫治疗 有效性和安全性问题

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Presentation Transcript


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复发性流产免疫治疗

有效性和安全性问题

张建平

e-mail:[email protected]://jianpingzhang.haodf.com


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概况

  • 复发性自然流产发生率1%-5%

  • 约有50%病因不明

  • 80%以上与免疫因素相关


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  • Dr Beer. 开创免疫治疗并临床应用

  • 免疫性流产成功率近90%

  • 血栓前状态与复发性流产有关

  • 抗凝治疗的应用使治疗总成功率达90%以上

  • 治疗安全性受到关注


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免疫性流产的分类

  • I类:同种免疫型

    HLA相容性过大,封闭抗体缺乏

    正常妊娠

    父源性HLA抗原刺激母体,产生封闭抗体

    母-胎耐受,妊娠成功

    复发性流产

    夫妇HLA-DQA(DQA1)相容性过大,封闭抗体不产生 

    免疫攻击,自然流产  


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  • 特征:缺乏封闭抗体

    诱发II、III、IV、V类免疫异常

  • 淋巴细胞免疫治疗(LIT)

    是最理想的治疗方法


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  • II类:抗磷脂抗体APL(+)

  • 特性

  • 强烈的凝血活性

  • 直接造成血管内皮

    细胞损伤

  • 抑制滋养细胞功能 

  • 治疗

    阿司匹林+肝素治疗


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  • III类 :抗核抗体阳性

  • 对抗胎儿和胎盘DNA

  • 强的松治疗   


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  • IV类 :ASA和/或Apl等组织特异性抗体阳性

  • 受孕困难

  • 肝素+阿司匹林+强的松治疗

  • 辅助生育(IUI,IVF)


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  • V类 :CD56+NK细胞、CD19+5+ 细胞

    数量或/和活性升高

  • 分泌TNF和抗神经转移因子抗体

  • 损伤妊娠


Cd56 nk

CD56+NK细胞

  • 正常数量范围2-12%,>12%为异常

  • 在50:1时毒性>15%为异常

  • 毒性细胞因子,包括TNF


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  • 不良结果

  • 妨碍种植

  • 损伤胎盘细胞

  • 损害孕囊

  • 绒毛下出血

  • 影响卵DNA,胚胎质量不良


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  • 治疗

  • LIT

  • IVIg

  • 代理妊娠


Cd19 5

CD19+5+细胞

抗雌激素 内膜发育不良

抗黄体酮 降低激素水平 黄体功能不全

抗HCG抗体 HCG升高不够

抗神经 肌细胞改变,

转移因子 子宫不适应

抗体 妊娠变化


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治疗

  • 孕前IVIg治疗

  • 抗体下降才考虑妊娠

  • 孕前使用Prozac(百忧解)

  • LIT

  • 代理妊娠


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免疫治疗

对复发性流产的认识不断深入

免疫治疗逐渐系统化,并且获得了理想的疗效

综合治疗为主,包括中药


1 lit

1.淋巴细胞免疫治疗(LIT)

  • Beer :1970-1979年实验动物研究

  • 1978年开始应用于RSA

  • 自身免疫问题(APL阳性,ANA阳性)

    使LIT的有效性减少60%   


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LIT的历程

  • 1981,Taylor和Fraulk首次开展LIT(第三方)

  • 1981,Beer开展丈夫LIT

  • 1985,Mowbray开展LIT的随机临床对照试验

  • 1994,RMTIG(Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group)第一次发表meta-分析(LIT治疗有效)

  • 1999,Ober et al在LANCET发表多中心RCT

  • 2001,RMTIG再次发表meta-分析(LIT治疗无效)

  • 2003,Scott发表meta-分析(LIT对于RSA无益)

  • 美国FDA不接受LIT治疗在临床使用

  • 2011,RCOG不推荐RSA接受LIT治疗


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日本大学医学院的LIT诊疗常规


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  • 日本仍然广泛应用LIT

  • 日本学者的RCTs均提示LIT治疗对RSA有效

    ——Yamada H, AJRI, 2001 􀁂 􀀩 ——Hayakawa S,AJRI, 2000􀁂􀁘􀁂 􀀴

  • 与日本LIT统一的诊疗规范有密切关系


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  • 适应症

  • I类免疫紊乱(封闭抗体缺乏)

  • 不明原因RSA

  • 夫妇DQ-α相容性大,或夫妇间有2个或2个以上相同的HLA抗原

  • 无抗父亲淋巴细胞毒抗体

  • 微细胞毒交叉试验阴性

  • 全身免疫状态正常

  • 夫妻双方均愿意接受治疗


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  • 来源

  • 丈夫淋巴细胞

  • 无关个体淋巴细胞

  • 血缘亲属淋巴细胞

  • 自身淋巴细胞


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  • 方法

  • 淋巴细胞浓缩液

  • 细胞数为3-4×107/ml

  • 双侧前臂皮内或皮下多点注射

  • 每次每点0.3~0.5ml,或静脉注射3ml

  • 每2-4周一次,每疗程4次

  • 封闭抗体上升,或微细胞毒交叉试验阳性即可受孕,受孕后继续LIT治疗3-5周期

  • 妊娠成功率达75%-85%左右  


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  • 注意点

  • 孕前接受LIT治疗,孕后加强

  • 妊娠超过2月后再接受LIT治疗,效果较差

  • 推荐在疗程结束后3月内妊娠


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  • 并发症与副反应

  • 局部红肿,轻微疼痛和发痒,甚至水泡

    约一周左右消退

  • 偶尔轻微发热

    不需要特殊处理

  • 促使肿瘤生长,加速转移;促使复发

  • 白细胞携带病毒的危险,如巨细胞病毒的感染

  • 红细胞致敏反应,如Kell血型系统及Rh血型系统中小抗原致敏


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  • 激发自身免疫性疾病和FGR

  • 移植物对宿主引起疾病的危险

  • 对策

  • 小剂量注射,并发症极罕见

  • 治疗前评估,交代风险性


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LIT小结

  • LIT治疗对于母胎都是安全的

  • 子代身体发育与智力发育均与同龄儿童无显著差异


2 ivig

2. 静脉用免疫球蛋白(IVIg)

  • 从人血中制备

  • 预防RSA,明显改善生育结局


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  • IVIg的作用机制

  • 包含多种抗异型抗体,能够中和病理性抗体(甚至是HLA-抗体),从而保护胚胎

  • 减少NK细胞数量,降低NK细胞毒性

  • 灭活参与免疫反应的活性T细胞和多克隆性B淋巴细胞

    ————Yamada H, Morikawa M, et al: Intravenous immunoglobulin treatment in women with ecurrent abortions: increased cytokine levels and reduced Th1 ⁄ Th2 lymphocyte ratio in peripheral blood. Am J Reprod Immunol 2003; 49:84–89.


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  • 用法

  • I类RSA

    具有相当的疗效

    与LIT相比不具备优势

    可与LIT联用增加活产率


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  • II、III、IV类RSA

  • 都可使用IVIg

  • 单用IVIg与使用肝素+阿司匹林和/或

    强的松的疗效相当

  • III类患者,IVIg可以替代强的松治疗

  • II和IV类患者,推荐肝素+阿司匹林与

    IVIg联用


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  • V类RSA

  • CD56+NK细胞>12%,孕前IVIg,月经周期第8-10天

  • CD56+NK细胞>18%,IVIg的用量相应增加

  • NK细胞数量和/或活性下降后考虑妊娠,妊娠期维持

    IVIg治疗

  • 抗激素抗体和抗神经转移因子抗体的RSA患者,孕前

    1-3月开始在月经期第6天使用IVIg


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  • 一般观点

  • 各种免疫性RSA患者中都可使用

  • 原因不明的RSA患者治疗也有相当的疗效

  • 可作为LIT、肝素+阿司匹林、强的松等治疗方法的补充,联用可明显改善妊娠结局


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  • 用量

  • 大剂量、周期性使用才会获得良好的治疗效果

  • 每天25g,连续2-3天静脉输注

  • 孕前预防性使用的量可以酌减

    ————Takeda M, Yamada H, et al: Administration of high-dose intact immunoglobulin has an antiresorption effect in a mouse model of reproductive failure. Mol Hum Reprod 2007; 13:807–814.


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  • IVIg的副反应

  • 不良反应率在1%-15%之间,通常<5%

  • 绝大多数是有限的、温和的

  • 严重反应非常少

  • 存在因为IVIg制剂造成的不良反应

  • 纯度不够

  • 被污染

  • 含有IgG以外的其他免疫球蛋白


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  • 副反应表现

  • 热原反应,高热及全身症状

  • 头痛、肌痛、头晕、头痛、恶心、呕吐等

  • 血压变化与心动过速

  • 短暂的无症状的血肌酐、尿素氮增高

  • 过敏反应

  • IgA缺乏症患者

  • 少数可发生溶血

  • 皮疹


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  • 非A、非B型肝炎感染病例(个案)

    免疫球蛋白的制造环节疏漏导致

  • HBV和HIV感染,目前几乎没有


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  • 对策

  • 输注速度不超过25ml/h,肾上腺素备用

  • 注射IVIG前30分钟静脉注射

    1-2mg/kg氢化可的松

  • 与抗IgA抗体有关的反应可用去除IgA的制剂


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IVIG小结

  • 可用于治疗各种原发性与继发性抗体缺陷疾病

  • 安全有效,对母体和胎儿都没有副作用

  • 价格昂贵

  • 寻找可以替代的新药


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3. 肝素+阿司匹林

  • 疗效已得到公认

  • Empson等进行文献Meta分析,肝素和阿司匹林联合应用可使流产率减少54%。肝素联合阿司匹林的治疗效果明显优于单用阿司匹林

  • 普通肝素可能造成严重的母体血小板减少症、出血、骨折等,低分子肝素代替肝素进行治疗


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  • 肝素通过化学或酶学方

    法使其解聚,而获得相

    对分子量小的组分,称

    为低分子肝素(LMWH)


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  • LMWH的优点

  • 良好而持久的抗血栓作用

  • 严重的副作用少

  • 穿过血管内病变产生抗血栓效应

  • 副作用发生率低,程度亦轻


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用法与用量

  • LWMH治疗自然流产的剂量应个体化

  • 每天5000~10000U皮下注射

  • 妊娠后即开始应用

    (也可于妊娠当月即开始使用)

  • 阿司匹每天75mg/80mg/81mg口服

  • 孕前开始应用,用至妊娠34周

  • 或出现产兆时,或计划分娩或手术

    前一天晚上停用


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  • 单用LWMH

  • 可以达到同样效果

  • 避免阿司匹林对胎儿潜在影响


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LWMH副反应 及处理

  • 偶有血小板减少症和和血栓形成

  • 最好的预防措施

  • 定期地监测血小板计数

  • 特别是用药初期的第一个月


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  • 出血事件

    必要时停药

  • 皮肤过敏和全身过敏

    必要时停药

  • 转氨酶增高

    停药后可自然恢复

    护肝治疗


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  • 注射部位皮肤坏死

  • 先兆表现为紫癜、浸润或疼痛性红斑

  • 伴有或不伴有全身症状

  • 应立即停药

  • 注射部位小血肿

  • 注射部位硬节,几天后消失,不需停药

  • 注射部位青紫

  • 外敷

  • 不重复注射


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  • 过量注射导致出血,鱼精蛋白中和

  • 致畸作用:动物研究未发现

  • 致癌性和致突变性:动物试验证实没有


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4.糖皮质激素

  • 治疗自身免疫紊乱造成RSA

  • 并发症

  • 诱发妊娠期糖尿病

  • 骨质疏松

  • 感染

  • 子痫前期等


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我们一致致力于给予患者更多的治疗机会,希望能提供更有效的帮助


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谢谢聆听

张建平

e-mail:[email protected]://jianping zhang haodf.com


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