Receptores de Serotonina David E. Nichols and Charles D. Nichols

1. Receptores de SerotoninaDavid E. Nichols and Charles D. Nichols MelissaBrokke Adriana Cordero Karen Barquero

2. Serotonina 5 – Hidroxitriptamina 5-HT • Neurotransmisor monoamina • Grupo amina básico • Núcleo aromático • Grupo indol • Cadena alifática (2 C)

3. Biosíntesis Dos pasos enzimáticos • Hidroxilación del aminoácido esencial triptofano (Paso limitante) • Descarboxilación de la cadena lateral Triptofano hidroxilasa tph1 intestino tph2 cerebro 5-hidroxitriptofano descarboxilasa

4. Serotonina: Síntesis

5. Serotonina: Degradación

6. Serotonina: Historia Receptores • Molécula de señalización muy antigua • Presente en eucariotas unicelulares • 700-750 millones de años • Evolución progresiva • Tipo A : Gran familia de receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina Serotonina Paramecium Planaria Drosophila melanogaster

7. Serotonina: Descubrimiento • Células enterocromafines (mucosa GI) Extracto Provoca contracción del músculo liso • Sangre Provoca vasoconstricción en el proceso de coagulación Purifica y cristaliza: SER SERUM TONIN TONO VASCULAR Elucida Estructura SEROTONINA 1948 ENTERAMINA

8. Serotonina: Receptores • Acoplados a proteínas G • 7 Familias • 14 Subtipos descritos • 5-HT1A: primer receptor caracterizado

9. Serotonina: Receptor • A partir de la estructura cristalizada de receptor β2-adrenérgico y agonista inverso: Orientación de las hélices • Acoplado a proteína G • 7 dominios transmembrana

10. Serotonina: Activación del receptor • Unión del ligando • Movimiento Hélices (3,5 y 6) • Libera GDP • Une GTP • Cambio conformacional: α • Disocia βγ • Efectores enzimáticos • GTP GDP • Trímero : αβγ

11. Receptor de Serotonina: Gq • 5-HT2A • 5-HT2B • 5-HT2C IP3 DAG PKC Ca2+

12. Receptor de Serotonina: 5-HT2A Ubicación: • Neocorteza • Ganglios Basales • Tálamo • Interneuronas Corticales • Tejido cardiovascular • Médula espinal, fibras C y ganglios de la raíz dorsal

13. Receptor de Serotonina: 5-HT2A Cerebro • Modula la neurotransmisión excitatoria presináptica • Se desensibiliza con corta exposición al ligando • Down regulation en respuesta a agonistas y antagonistas • Sitio de acción de halucinógenos (anfetaminas) • Activación: Cierre canal de K+, despolarización y aumento de la frecuencia de corrientes excitatorias post-sinápticas

14. Receptor de Serotonina: 5-HT2A Polimorfismo de un solo nucleótido en 5-HT2A (9%) Altera la desensibilización • Déficit atencional • Desorden de hiperactividad

15. Receptor de Serotonina: 5-HT2A Tejido Cardiovascular • Proliferación de fibroblastos • Vasoconstricción arterial Ganglio de la Raíz Dorsal • Activación: Analgesia • Bloqueo: Hiperalgesia

16. Receptor de Serotonina: 5-HT2B Ubicación: • Fondo del estómago • Intestino • Hígado • Riñón • Pulmón • Tejido cardiovascular • Cerebro • Cóclea

17. Receptor de Serotonina: 5-HT2B Viabilidad del embrión • Coordina la formación de estructuras como corazón y cerebro • Regula la proliferación de cardiomiocitos • Al suprimirlo se genera un defecto embriogénico severo

18. Receptor de Serotonina: 5-HT2B Cerebro • Su expresión se asocia a la vulnerabilidad al abuso de drogas Cóclea • Función adecuada del sistema auditivo. Se relaciona con pérdida de función auditiva en la edad avanzada Baja cantidad

19. Receptor de Serotonina: 5-HT2B Tejido Cardiovascular • Agonistas: activan la proliferación de miofibroblastos, generan enfermedad valvular cardíaca Fenfluramina: supresor del apetito Valvulopatías • Antagonistas: Podrían usarse para tratar hipertrofia cardíaca

20. Receptor de Serotonina: 5-HT2C Ubicación: • Plexo Coroideo • Corteza • Amígdala • Ganglio Basal • Hipocampo • Tálamo • Hipotálamo • Núcleo Solitario

21. Receptor de Serotonina: 5-HT2C Plexo Coroideo • Regula el intercambio iónico entre el cerebro y LCR Amígdala • Agonista: Genera estados de ansiedad • Antagonista selectivo: Ansiolítico • Mecanismo de acción propuesto: Regula la liberación de corticotropina en respuesta al estrés

22. Receptor de Serotonina: 5-HT2C Vía Mesolímbica Dopaminérgica • Inhibe la transmisión de dopamina • Es de interés para tratar el abuso de psicoestimulantes Interviene en el mecanismo de acción de ISRS

23. Receptor de Serotonina: 5-HT2C Hipotálamo y Núcleo Solitario • Regula la ingesta de comida, peso corporal y obesidad • Antagonistas o agonitas inversos: Aumentan de peso • Agonistas: Podrían usarse como supresores del apetito (tratar obesidad)

24. Receptor de Serotonina: Gs Receptores serotoninérgicos: 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7

25. Receptores acoplados a proteínas Gs • La activación de estos receptores permite la estimulación de la Adenilato Ciclasa • Conversión de ATP a AMP cíclico • Fosforila la enzima proteinkinasa A (PKA). • Regulan el flujo del ión calcio

26. Se expresa en el SNC en: *Ganglios basales *Corteza *Hipocampo *Sustancia negra Receptor de Serotonina: 5-HT4

27. Receptor de Serotonina: 5-HT4 • Tiene un papel muy importante en el SNP, especialmente en la función gastrointestinal. • Expresado en células enterocromafines y en neuronas entéricas. Nervios y Músculos entéricos • Estimulación facilita la liberación de ACh y la relajación del colon.

28. Receptor de Serotonina: 5-HT4 Agonistas • Tratamiento de la constipación • Constipación predominante en el Síndrome del Intestino Irritable. Tegaserod (Zelnorm) fue retirado del mercado por incrementar potencialmente los eventos cardiovasculares. Antagonistas • Pueden ser fármacos potenciales en el tratamiento de arritmias cardíacas.

29. Mayores niveles de expresión en: *El núcleo acumbens estriado *La corteza *El bulbo olfatorio También expresión en: Hipocampo, tálamo, amígdala, cerebelo hipotálamo. La expresión es postsináptica *Procesos cognitivos mayores. Receptor de Serotonina: 5-HT6

30. Receptor de Serotonina: 5-HT6 El bloqueo del receptor 5-HT6 aumenta la neurotransmisión colinérgica En modelos animales facilita los procesos de aprendizaje y memoria. El receptor 5-HT6 no se expresa en neuronas colinérgicas.

31. Receptor de Serotonina: 5-HT6 Niveles de glutamato son influenciados por la actividad del receptor 5-HT6 • Antagonistas: Incrementar la liberación de glutamato en la corteza • Agonistas: Atenúan la liberación de glutamato en cultivos del hipocampo. Se ha demostrado que drogas que actúan en los receptores 5-HT6 pueden alterar los niveles de dopamina Por medios indirectos puede alterar los niveles de GABA y Norepinefrina. Un blanco atractivo para: • Aumentar el potencial cognitivo • Tratamiento de déficit cognitivo como: Alzheimer y Esquizofrenia.

32. Receptor de Serotonina: 5-HT6 En modelos animales. • Antagonistasdel receptor bloquean los efectos de los ISSR. • Agonistaspueden tener efectos similares a los antidepresivos

33. Receptor de Serotonina: 5-HT7 Presencia de ARNm del 5-HT7 en: *Hipotálamo *Tálamo *Hipocampo *Corteza También es expresado en vasos sanguíneos periféricos: produce relajación del músculo liso del colon humano.

34. Receptor de Serotonina: Gi

35. Receptor de Serotonina: 5-HT1A Núcleo de Rafe, Hipotálamo y Corteza • Autorreceptor • Agonistas y los Agonistas Parciales: tratamiento de la ansiedad. • Puede afectar la respuesta de los ISRS

36. Receptor de Serotonina: 5-HT1B Vasos sanguíneos cerebrales • Agonistas: Tratamiento de la Migraña • Antagonistas: Mejora la memoria y procesos de aprendizaje • Agonistas: Disminuyen el consumo de alcohol y potencian los efectos de la cocaína • Se relaciona con comportamientos agresivos e impulsivos

37. Receptor de Serotonina: 5-HT1D Ganglios Basales, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos cerebrales • Tratamiento de la Migraña

38. Receptor de Serotonina: 5-HT1E Corteza, Hipocampo, Amígdala • Participa en procesos cognitivos y en la Memoria

39. Receptor de Serotonina: 5-HT1F Corteza, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos cerebrales • Tratamiento de la Migraña

40. Receptor de Serotonina: 5-HT5 Neocorteza, Hipocampo, Cerebelo y Bulbo Olfatorio • Existen dos isoformas el 5-HT5A y el 5-HT5B • Control del Ritmo Circadiano y Humor • LSD posee alta afinidad por este receptor

41. Canal selectivo de iones Conduce cationes mono y divalentes La activación por serotonina permite abrir este canal de iones y rápidamente activarlo Receptor de Serotonina: 5-HT3

42. Receptor de Serotonina: 5-HT3 Se localiza en las neuronas pre y postsinápticas tanto del SNC como en el SNP. Se compone de cinco subunidades pseudosimétricas que rodean el canal central. • Subunidades iguales: Homopentamérico (5-HT3A) • Subunidades diferentes: Heteropentamérico (5-HT3B). Sólo el 5-HT3A es funcional en el SNC.

43. Receptor de Serotonina: 5-HT3 Altas expresiones en el SNC : *Núcleo espinal del nervio trigémino *Área postrema (zona gatillo de quimio-receptores) *Núcleo del tracto solitario También se encuentra en menores niveles en: Hipocampo, núcleo acumbens, putamen, núcleo caudado y amígdala.

44. Receptor de Serotonina: 5-HT3 Se han empleado antagonistas en: • Tratamiento de las nauseas y émesis • Síndrome del intestino irritable. No se utilizan agonistas porque inducen nauseas y provocan ansiedad.

45. Receptor de Serotonina: 5-HT3 • Antagonistas de 5-HT3 similares a ondansetron (Zofran) • Los agentes quimioterapéuticos inducen la liberación periférica de grandes cantidades de serotonina desde las células enterocromafines, las cuales estimulan receptores 5-HT3 en las aferencias vagales del núcleo del tracto solitario y en la zona gatillo de químio-receptores.

46. Receptor de Serotonina: 5-HT3 • En el intestino receptores 5-HT3 median la neurotransmisión rápida del sistema nervioso entérico, estimula procesos de la mucosa de las neuronas mientéricas aferentes primarias. • Antagonistas del receptor 5-HT3 son constipantes y han sido usados clínicamente en el tratamiento de la diarrea en el Sd de intestino irritable.

47. Receptor de Serotonina: 5-HT3 • Este receptor puede estar involucrado en procesos cognitivos superiores. • Los antagonistas podrían ser usados en el tratamiento de la esquizofrenia y en el abuso de psicoestimulantes

48. Receptor de Serotonina: 5-HT3 • Ensayos clínicos muestran que antagonistas de receptores 5-HT3 tienen efectos ansiolíticos en humanos. • Por lo tanto podría ser utilizado en el síndrome de abstinencia producido por diazepam, alcohol, nicotina y cocaína.

49. Conclusiones • Los receptores de serotonina acoplados a las proteínas G son unos de los más importantes blancos terapéuticos. • Los sistemas serotoninérgicos han sido conservados a través de la evolución, porque sus funciones están relacionadas con la supervivencia de las especies, como la alimentación, reproducción y homeostasis. • En el progreso de la evolución los sistemas serotoninérgicos expandieron sus funciones en la regulación de los estados de ánimo y conocimientos.

50. Conclusiones • los investigadores están rápidamente desarrollando y entendiendo los mecanismos regulatorios genéticos que provocan variabilidad en la expresión y función de estos receptores. • Esos tipos de estudios pueden algún día llevar al desarrollo de nuevas terapias más efectivas basadas en secuencias especificas de aminoácidos de los receptores (terapia génica)