A QUAND LES 3 èmes LIGNES D’ARV EN AFRIQUE ? ARV en Afrique : L’épreuve du temps 29 /11/2010 5’ rencontres Nord Sud

1. A QUAND LES 3èmes LIGNES D’ARV EN AFRIQUE ? ARV en Afrique : L’épreuve du temps 29 /11/2010 5’ rencontres Nord Sud Dr Roland Landman IMEA, SMIT Bichat Paris

2. INTRODUCTION (1) * Projections OMS 2010, 10% de PVVIH, traitement de 2ndeligne. Previsions OMS entre 500 000 et 800 000 patients VIH en première ligne d’ARV nécessitent un passage en deuxième ligne en 2010 * Recommandations 2006 et 2009 (OMS) traitement 2ndeligne 2NRTIs + IP/r * Recommandations décembre 2009 (OMS) traitement 3ème ligne Utilisation darunavir boosté par le ritonavir associé au raltégravir et/ou à l’etravirine si molécules disponibles dans les pays

3. INTRODUCTION (2) • Dans les pays ayant instauré la prescription des ARV à la fin des années 1990 les praticiens sont confrontés à la prise en charge de patients en échecs de deuxième ligne. - Le risque d’échec du traitement de seconde ligne est d’autant plus élevé que les critères de changement de traitement sont fondés sur la clinique et la numération des CD4 et non sur la charge virale plasmatique. - Retard dans le diagnostic de l’échec en général, une accumulation de résistances et la prescription d’une seconde ligne parfois suboptimale reposant sur une antiprotéase/r et des INRT prescrits en « backbone » parfois déjà résistants.

4. Retard au changement de traitement

5. 11 cohortes Africaines , étude cas témoin mortalité après échec de première ligne • 16 591 pts sous première ligne • 2.33% passage en en deuxième ligne • 1.9% maintien malgré un échec clinique ou immunologique • Mortalité a un an: • 4.2% chez les pts en seconde ligne • vs 11.7% chez les pts maintenu en première ligne • vs 2.2% chez les pts en succès de première ligne • P< 0.0001 • différence non expliquée par age, nadir de CD4 , ou différence de PDV Keiser et al Trop Med Int Health 2010 Feb

6. Mortalité à 6 moissous seconde ligne 46% échec > 2nde ligne après1ère line. 1648 patients en 2nd ligne Taux d’échec (virologique, immunologique, ou clinique) M 30, 21/100 PY (95%CI 18-26) chez les patients sous seconde ligne ARV depuis au moins 6 mois. Pujades- Rodriguez M et al, JAMA 2010

8. TREAT Asia HIV observationalDatabase 2446 patients : 447 échecs de première ligne , 7.8 pour 100 p/a ( immunologique, virologique ou clinique selon OMS) Seulement 52% ont changés au moins une molécule ARV après échec Zhou et al HIV Med 2010 janv.

9. Résistances aux ARV • Au Malawi, 397 patients ont été traités par d4T/3TC/NVP pendant 9.5 mois en médiane. L’analyse virologique montre que parmi les 50 patients qui sont en échec virologique, 94% ont un virus résistant à EFV/NVP, 76% à la 3TC, 12% à AZT/d4T et 10% au TDF . • Ferradini et al: Lancet 2006;367(9519):1335-42 • Dans la cohorte DART conduite en Afrique australe et de l’Est, la proportion de patients dont les virus étaient porteurs de mutations de résistance aux analogues de la thymidine (TAMs) est passé de 4% après 12 mois de traitement à 39% après 24 mois. • Ndembi et al: J.infect Dis. 2010;201(1):106-13 • En Cote d’Ivoire a 12 mois de traitementsur 1545 patients ayantdebuté un traitement par d4T ou ZDV+3TC+NVP ou EFV, sur les 941 vivants. 232 patients (25%) ontune charge viraledétectable, avec 51% ayant au moinsune mutation de resistance (resistance aux NNRTI 91.5%, à 3TC/FTC 69% et à ZDV et/ou d4T 9.4%). • Messou et al CROI 2010 abstract 587

10. Lowlevels of antiretroviralresistant HIV infection in Cameroonthat use the WHO public healthapproach to monitor ART and adequacywith the WHO recommendation for second line therapy Kouanfack C, CID 2009

11. Hosseinipour MC, AIDS 2009

12. 150 000 pts sous d4T/3TC/NVP au Malawi depuis 2001 • periode d’observatiion de 18 mois Criitères échec OMS ( baisse CD4, Stade 4) • CV < 1000 c/ml : génotype • 203 pts suspicon clinique et immunologique d’échec : • 88: cv < 400 c/mL, 6: 400-1000 c/mL • 96 patients • Mutations NNRTIs 93% • M184V 81% • K65R ou K70E 23% • Analyse phénotypique sur 70 virus : 61% sensible au TDF, 37% AZT, 37% d4T, ABC 33% et ddI 1%. • en faveur que le meilleur backbone de NRTIs pour un traitement ultérieur : AZT/3TC/TDF > TDF/3TC > ABC/ddI Hosseinnipour MC et al AIDS 2009

13. 226 pts en échecs de première ligne en Afrique du Sud • M184V 72% • K65R 4% • NNRTIs mutations 23% Y181C NVP 26% • EF V 3% p < 0.001 Wallis et al, JAIDS 2010 April

14. Cinétiquesd’acquisition de la résistance lorsd’échecsvirologiques= 3 comportementsdifférents(Clavez V. )

15. Contexte Dakar • La file active de Dakar est de 2500 patients. • A titre d’exemple sur les 230 patients encore suivis dans la cohorte 1215 la moitié ont déjà reçu un INNTI et une IP et 10% ont une charge virale > 1000 c/mL. • Contexte Côte d’Ivoire • Décembre 2008, environ 5000 patients sous antiprotéases dont 98% en traitement de seconde ligne ou plus. • 1-5%, le nombre de patients en échec de la seconde ligne .

16. Recommandations OMS 2010 Traitement de seconde ligne TDF ATV/RTV 3TC/FTC AZT LPV/RTV

17. 3eme ligne d’ARV Les données manquantes dans les pays a faibles ressources 1- le profil de résistance des personnes en échec de 2ème ligne de traitement 2- la réponse virologique à un traitement de troisième ligne d’antirétroviraux 3- le profil d’adhérence des personnes à un régime de 3ème ligne 4- les enjeux de coût et de coût-efficacité.

18. 1) Succès virologique du traitement 3ème ligne si combinaison de deux molécules jamais utilisées par le patient - Darunavir (essais Power 1 et 2, De Meyer S, JAIDS 2008) - Raltégravir (Benchmark, Steigbigel RT, NEJM 2008, CID 2010) - Etravirine patients pré-exposés INNTIs, < 3 RAMS (Katlama C (DUET 1 et 2, AIDS 2009) 4) Darunavir + Raltégravir + Etravirine ( Essai ANRS Trio, Y Yazdanpanah CID 2009) Patients en multi-échecs

20. Third-line regimens 1. National programmes should develop policies for third-line therapy that consider funding, sustainability and the provision of equitable access to ART. (Conditional recommendation, low quality of evidence)‏ 2. Third-line regimens should include new drugs likely to have anti HIV activity such as integrase inhibitors and second generation NNRTIs and PIs. (Conditional recommendation, low quality of evidence)‏ 3. Patients on a failing second-line regimen with no new ARV options, should continue with a tolerated regimen. (Conditional recommendation, very low quality of evidence)‏ Remarks: The panel were concerned by unpublished cohort reports of high mortality among patients failing second-line therapy, but placed high value on balancing the need to develop policies for third-line therapy whilst maintaining increased access to first-line therapy.

21. Accès aux ARV , si vous pouvez vous l’offrir…… Et si la dernière décennie de scaling-up rapide n’était qu’un mirage passager?

22. Comparaison des prix des combinaisons ARV en fonction des lignes de traitements

23. Manufacturer, price, Distribution third line drugs in developing countries (source UTW 2010)

24. Registration dossiers for darunavir 300mg have been filed in 18 SSA countries. We have received approval for darunavir in Botswana, the Democratic Republic of Congo, Ghana, Namibia, Kenya, Senegal, Tanzania, Uganda and Zambia; the product is also readily accessible in Rwanda and Swaziland. The first registration dossiers for etravirine have been submitted in Botswana, Burkina Faso, Kenya, Senegal, South Africa, Uganda and Zambia. Tibotec

25. Licenses sur ARV

27. The Indian Patent Office (IPO) has rejected applications from two U.S. pharmaceutical companies , raising hopes of a further lowering of prices of two life-saving drugs used by HIV/AIDS patients in the country. Septe 2009 The HINDU

28. The treatment timebomb Report of the inquiry of the All Party Parliamentary Group on AIDS into long-term access to HIV medicines in the developing world. London: 2009 Jul.

29. ARV de 3eme ligne (1) • Darunavir: • BID chez les prétraités • Efficace après résistance aux IP de première ligne • Peu d’expérience au sud, approuvé dans 9 pays africains • Raltegravir: • BID, OAD en cours d’évaluation • Pas de données dans les pays du sud • Prix 1113 $/an pour 59 pays, mais enregistré dans 9 • Etravirine; Efficacité persistante après résistance NVP et EFV? OAD en cours d’evauation, probablement efficace Rash 9%, hepatotoxicité < NVP Cmin diminuee en présence rifampicine et rifabutine Pas d’experience au sud

30. ARV de 3eme ligne (2) Rilpivirine: Efficacité persistante après résistance NVP et EFV? Peu d’intolérence sur le SNC Risque de mutations sur les NRTIs > EFV Traitement combiné avec TDF/FTC un comprimé OAD en cours de développement, fin 2011? Pas d’expérience au sud Maraviroc: Efficacité legèrement < EFV Très bonne tolérance Necessité d’un test trophil cher++ ou génotype Sous Type C toujours R5 Pas d’experience au sud

31. Prise en charge des situations d’échec virologiquePossibilité de proposer un nouveau schéma actif • Situation optimale = Construire un schéma comportant de préférence 3 ARV actifs sur la base de l’historique thérapeutique et du génotype cumule (AII) • Privilégier si possible les combinaisons évaluées dans des essais cliniques • Situation de multirésistance • Présence d’une résistance aux 3 classes historiques, avec multirésistance aux INTI (≥ 3 TAM + 184V ou K65R + 184V), résistance aux INNTI et mutation(s) majeure(s) de résistance aux IP • Objectif idéal = Association de 3 ARV actifs devant comporter 1 IP/r actif (DRV/r ou TPV/r), associé à 2 autres ARV complètement actifs dont : • Etravirine • Raltegravir : Impératif d’associer au RAL au moins 2 ARV actifs (cf risque élevé (> 80 %) de mutations en cas d’échec virologique) • Maraviroc : Si absence de virus de tropisme X4 ou dual/mixte • Enfuvirtide : Inconvénient de l’administration sous-cutanée biquotidienne • 1 ou plusieurs INTIs • Si multi-résistance aux INTIs (≥ 3 TAM + 184V), persistance possible d’une activité résiduelle de ABC et surtout de TDF • Maintien d’INTIs en cas de multirésistance à cette classe d’ARV probablement non justifié, si d’autres ARV pleinement actifs disponibles • Présence d’INTIs dans tous les essais cliniques réalisés avec les nouveaux ARV de 2002 à 2009 => Possible contribution des INTIS à l’efficacité observée • Maintien de 3TC ou FTC, en présence de mutation M184V, peut être envisagé • Association de 2 IP/r non recommandée (AII)

32. Prise en charge des situations d’échec virologiquePossibilité de proposer un nouveau schéma actif Situation de multirésistance (suite) • Aucun ou au maximum un seul médicament actif • Préférable d’éviter d’utiliser la seule molécule active restante (même si seule classe non utilisée) • Avis spécialisé fortement recommandé et possibilité pour ces patients d’accéder à des molécules en développement ( cf essais cliniques) • Si CD4 > 200/mm3, et génotype avec résistance a l’ensemble des ARV : • Recommandé de ne pas modifier le traitement, en surveillant les CD4, la survenue de manifestations cliniques et en pesant le risque de voir s’accumuler des mutations de résistance supplémentaires • Si CD4 < 200/mm3, avec risque de progression clinique • Optimiser le traitement en recyclant les ARV déjà utilisées, et en les associant • Considérer l’ensemble des ARV déjà utilisés ou supposés d’activité limitée, et maintenir les ARV ayant une activité résiduelle ou diminuant la capacité réplicative (3TC, FTC) • Adapter les doses des IP/r, (cf dosages plasmatiques, et concept de GIQ). • CV < 10 000 cp/ml associée a un moindre risque de progression ou de décès, ou de chute des CD4 • Si CD4 < 100/mm3, et risque élevé de progression clinique • Réduction du risque par addition d’une seule molécule • Gagner du temps pour bénéficier ultérieurement d’un nouveau schéma thérapeutique comportant 2 molécules actives (si développement dans des délais raisonnables) • Mettre en balance le bénéfice même marginal du maintien d’un traitement ARV non optimal et le risque d’accumulation de mutations de résistance

33. n=103 Durée médiane sous ARV, 13 ans

34. Stratégies de traitement de troisième ligne, infection à VIH-1 Etravirine (< 3 RAMS) TRIO Darunavir Raltegravir + + (NRTI) TDF +FTC? ABC + DDI?

35. Stratégies de traitement de troisième ligne ? Darunavirmonotherapie? (NRTI) TDF +FTC? ABC + DDI? + Darunavir + Maraviroc ? Etravirine (< 3 RAMS) +

36. Cohorte de patients sous traitement antirétroviralde troisième ligne sur les sites ANRS : Cohorte SAVELINC (Salvage Therapy in LowIncome Countries)soumission 15/9/2010 Serge Paul Eholié Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Pac-ci/site ANRS de Côte d’Ivoire Roland Landman Institut de Médecine d’Epidémiologie Appliquée MINISTERE DE LA LUTTE CONTRE LE SIDA

37. Stratégies de l’étude • Difficultés à obtenir des tests génotypiques en routine, intérêt évaluation stratégies thérapeutiques et élaboration algorithme thérapeutique décisionnel, utilisant darunavir + raltegravir • Absence de tests génotypiques pour choix des INTIS • Combinaison thérapeutique à base de darunavir + raltégravir. Choix des autres molécules (etravirine, ou NRTI(s) « recyclé(s) » ou non utilisés/ libre appréciation des investigateurs des sites.