1 / 78

Принципы АРВТ

Принципы АРВТ. Сиразиева Ф.К. Казанская государственная медицинская академи 2012. Охват антиретровирусной терапией больных ВИЧ - инфекцией. На 01.11.2012г. получают АРВТ – 2600 человек, в т.ч. детей – 77 Начали АРВТ в 2012 году – 920 человек . www.infospid.ru .

desma
Download Presentation

Принципы АРВТ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Принципы АРВТ Сиразиева Ф.К. Казанская государственная медицинская академи 2012

  2. Охват антиретровирусной терапией больных ВИЧ - инфекцией • На 01.11.2012г. получают АРВТ – 2600 человек, в т.ч. детей – 77 • Начали АРВТ в 2012 году – 920 человек www.infospid.ru

  3. Антиретровирусная терапия Комплекс антиретровирусных препаратов, подавляющих репликацию ВИЧ, воздействуя на различные этапы жизнедеятельности вируса, и способствующих защите и восстановлению клеток иммунной системы.

  4. Временная шкала АРВП –”25 препаратов – 25 лет” • 1987 – zidovudine • 1991 – didanosine • 1992 - zalcitabine • 1994 – stavudine • 1995 – lamivudine, hard gel saquinavir (ТЖК) • 1996 –nevirapine,ritonavir, indinavir • 1997 – delavirdine*, nelfinavir, soft gel saquinavir (МЖК) • 1998 – abacavir, efavirenz • 1999 – amprenavir • 2000 – lopinavir/ritonavir • 2001 – tenofovir* • 2003 – T-20,atazanavir, emtricitabine*, fosamprenavir • - tipranavir • 2006 – darunavir • 2007 – maraviroc* • 2008– raltegravir • etravirine 1987 – 1-й НИОТ зарегистрирован 1995 – 1-й ИП зарегистрирован 1996 – 1-й ННИОТ 2003 – 1-й ингибитор присоединения -НИОТ -Ингибиторы протеазы -ННИОТ -Ингибиторы присоединения -Ингибиторы интегразы 2008 – 1-й ингибитор интегразы *Препарат не зарегистрирован в РФ

  5. 25000 100000 20000 80000 Количество ЛЖВ 15000 60000 Количество случаев СПИДа и смерти 10000 40000 5000 20000 0 0 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 Годы СПИД Смерти кол-во ЛЖВ Динамика смертности от СПИДа в Европе Моно- и дитерапия ВААРТ EUROHIV. HIV/AIDS Surveillance in Europe: End-year report 2004, No. 71available at http://www.eurohiv.org/reports/index_reports_eng.htm (accessed April 2006)

  6. Когда начинают ВААРТ? • Обзор данных за 2003-2005, полученные от 176 центров из 42 стран (N = 33,008) • С 2000, число CD4+ клеток при начале ВААРТ в развитых странах сохранялось примерно на уровне 150-200 клеток/мм3, повышаясь в странах Африки южнее Сахары от 50-100 клеток/мм3 Egger M, et al. CROI 2007. Abstract 62.

  7. Цель современной антиретровирусной терапии Клинические: Увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного с ВИЧ-инфекцией, сохранение его трудоспособности Вирусологические: максимальное подавление вирусной нагрузки Иммунологические: восстановление иммунной системы Терапевтические: подбор оптимальной эффективной комбинации АРВП с минимальной токсичностью для пациента Эпидемиологические: уменьшение риска заражения здоровых людей Социальные: сохранение численности трудоспособного населения

  8. Показания для назначения антиретровирусной терапии Клинические – стадия и фаза заболевания Иммунологические – уровень CD4-лимфоцитов Вирусологические – уровень РНК ВИЧ (вирусная нагрузка)

  9. Показания для назначения противоретровирусной терапии ФНМЦ СПИД, 2009 Хроническая ВИЧ-инфекция: Стадия 4Б в фазе прогрессирования, стадия 4В, независимо от CD4 и РНК ВИЧ CD4<350 в мкл независимо от стадии и фазы болезни CD4 от 350 до 500 в мкл при РНК ВИЧ > 100000 копий в мл или возраст более 50 лет Острая ВИЧ-инфекция: Стадия 2А или 2Б при CD4<200 в мкл. Стадия 2В (если вторичные заболевания соответствуют стадиям 4Б, 4В)

  10. Механизм действия ПРВП Ингибиторы созревания Ингибиторы слияния Ингибиторы Протеазы РНК РНК Белки НИОТ ННИОТ ОТ РНК РНК ДНК ДНК Ингибиторы интегразы ДНК Провирус

  11. Антиретровирусные препараты(ноябрь 2009) НИОТ Abacavir ABC Didanosine DDI Emtricitabine*FTC Lamivudine 3TC Stavudine D4T Zidovudine ZDV Tenofovir* TDF Combivir AZT+3TC Kivexa ABC+3TC Truvada* TDF+FTC Trizivir AZT+3TC+ABC ННИОТ Delavirdine* DLV Efavirenz EFV Nevirapine NVP Etravirine ETR НИОТ + ННИОТ Atripla* TDF+FTC+EFV ИП Atazanavir ATV Darunavir DRV Fosamprenavir FPV Indinavir IDV Lopinavir LPV Nelfinavir NFV Ritonavir RTV Saquinavir SQV Indinavir INV Tipranavir* TPV Ингибиторы присоединения Enfuvirtide T-20 Maraviroc* MVC Ингибиторы интегразы Raltegravir RAL * Препарат на территории РФ не зарегистрирован

  12. Ингибиторы обратной транскриптазы • Блокируют размножение ВИЧ на стадии переписывания информации с РНК на ДНК, то есть сразу после внедрения вируса в клетку • Два вида: • Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) • Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

  13. Нуклеозидные ингибиторы ОТ Аналоги тимидина: • Зидовудин (AZT) • Ставудин (d4T) Аналоги цитидина: • Ламивудин (3TC) • Эмтрицитабин (FTC) Аналоги аденина: • Видекс (ddI) Аналоги гуанина: • Зиаген (ABC)

  14. Клинические проявления митохондриальной токсичности НИОТ 1Songa PM et al. Symptomatic hyperlactatemia associated with nucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitor use in HIV-infected patients: a report of 24 cases in a resource-limited setting (Uganda). Clin Infect Dis 45: 514 – 517, 2007. 2Reisler RB et al. Incidence of pancreatitis in HIV-1-infected individuals enrolled in 20 Adult AIDS Clinical Trials Group studies: lessons learned. J Acquir Immune Defic Syndr 39: 159 – 166, 2005.

  15. «Новые»НИОТ более «дружелюбны к жирам» • Есть связь между приемом НИОТ и липоатрофией • С помощью клинических исследований установлено, что применение абакавира и тенофовира приводит к меньшей частоте развития липоатрофии в сравнении с применением ставудина и диданозина, которые, в свою очередь, токсичнее зидовудина • Это соответствует иерархии клеточнойтоксичности препаратов in vitro: • диданозин > ставудин > зидовудин > ламивудин = абакавир = тенофовир Birkus G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:716–723

  16. Обобщение характеристик реакции гиперчувствительности к абакавиру Среднее время появления – 11 дней Симптомы могут появиться в любое время; наиболее часто в первые 6 недель Гиперчувствительность К абакавиру Симптомы исчезают через 24 – 48 часов после отмены абакавира Симптомы усугубляются при продолжении приема абакавира Симптомы быстро возобновляются при возобновлении приема абакавира Симптомы после возобновления могут включать анафилаксию, гипотензию, печеночную,почечную или дыхательную недостаточность, вплоть до гибели пациента Возобновление приема абакавира противопоказано! European Summary of Product Characteristics for Ziagen, February 2007

  17. Ненуклеозидные ингибиторы ОТ • Напрямую блокируют обратную транскриптазу: Молекула препарата прилипает к ферменту (ОТ) и вызывает его деформацию • Стокрин (Ифавиренц) • Вирамун (Невирапин) • Интеленс (Этравирин)

  18. Особенности класса Быстрое формирование устойчивости вируса в случае нарушения режима По силе действия сопоставимы с ингибиторами протеаз Стокрин может вызывать врожденные уродства Стокрин дает ложноположительный тест на каннабиноиды (марихуана)

  19. Ингибиторы протеаз • Блокируют протеазу ВИЧ • Молекула препарата встраивается в фермент и меняет его структуру • Препятствуют созреванию вируса

  20. Ингибиторы протеазыВИЧ * - на территории РФ препарат не зарегистрирован

  21. Насколько другие усиленные ИП сопоставимы с лопинавир/р? Три новых ИП появились в РФ с момента регистрации лопинавира/р Атазанавир, фосампренавир и дарунавир Сравнимое или меньшее количество таблеток/капсул при возможности приема 1-2 р/д Хороший профиль резистентности, сопоставимый (атазанавир и фосампренавир) или превосходящий (дарунавир) резистентность к лопинавиру/р Каковы доказательства? Прямое сравнение со стандартом Долгосрочная эффективность и безопасность

  22. p = 0.51 ATV/r LPV/r n = 222 106 45 58 228 134 29 48 CASTLE: уровень ответа к 48 неделе в зависимости от исходного уровня CD4 клеток LPV/r 400/100 мг2 р/д ATV/r 300/100 мг1 р/д 48 неделя 48 неделя Исходный уровень CD4 клеток (кл/мм3) p = 0.009 100 100 Ответившие< 50 копий/мл(%) Ответившие< 50 копий/мл (%) 90 90 80 80 78 ≥ 200 кл/мм3 78 76 80 75 80 69 100–< 200 кл/мм3 63 70 70 50–< 100 кл/мм3 60 60 < 50 кл/мм3 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 p values are from the Cochran-Armitage trend test Первичная цель исследования CASTLE - показать равную эффективность (вирусологическую супрессию) ATV/R 1 р/д в сравнении с LPV/R 2 р/д к 48 неделе. Эта цель была достигнута Adapted from Molina et al. Lancet 2008;372:646

  23. Уровень CD4 исходно < 100 кл/мм3и ВН исходно ≥ 100000 к/мл ATV/r (n = 83) LPV/r (n = 64) Уровень CD4 исходно < 50 кл/мм3 ATV/r (n = 58) LPV/r (n = 48) n = 45 28 4 4 9 16 n = 59 39 11 10 13 15 CASTLE: РНК ВИЧ < 50 к/млк 96 неделе среди пациентов с продвинутой стадией заболевания Пациенты (%) Пациенты (%) ПВО, подтвержденные вирусологический ответ CVR (NC=F); ВН, вирусологическая неудача; Прерыв, прерывание до 96 недели (440 были рандомизированы на прием ATV/r и 443 LPV/r). Molina et al. 48th ICAAC, Washington, DC, USA, 25−26 October 2008

  24. МЕТАБОЛИЗМ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Метаболизим ИП ВИЧ осуществляется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р-450 Ритонавир – мощный ингибитор цитохрома Р-450, повышает концентрацию в плазме ИП и рифабутина, экстази, морфина Рифампицин и Рифабутин – индукторы цитохрома Р-450, уменьшают концентрацию в плазме ИП и морфина

  25. Побочные эффекты ингибиторов протеазы • Для всех – желудочно-кишечные расстройства, перераспределение жировой ткани, метаболические расстройства • Калетра (LPV/r) – нарушения обмена липидов, диарея, тошнота, панкреатит (редко) • Реатаз - гипербилирубинемия The Sanford Guide to HIV/AIDS therapy 2004, 13-th ed.

  26. Влияние препаратов на метаболизм –значимая проблема АРВ терапии АРВ терапия • Накопление жиров • Висцеральный жир • Гинекомастия • «Горб буйвола» • Истощение ПЖК • Лицо • Конечности • Ягодицы Липодистрофия Метаболический синдром Инсулинорезистентность, ожирение, гипертония, дислипидемия Диабет 2 типа Поражение почек Сердечно-сосудистые заболевания Панкреатит Ретинопатия Нейропатия Нефропатия Wanke CA, et al. Clin Infect Dis 2002; 34:248–259

  27. Пациенты отмечают существенное негативное психосоциальное влияние липоатрофии • Изменение внешнего вида • Самооценка • Уверенность в себе • Социальная изоляция • Депрессия • Качество социальных и сексуальных отношений • Потенциальные последствия • Приверженность лечению • Развитие резистентности ВИЧ • Потеря контроля над репликацией ВИЧ • Неудача терапии «Проявления липодистрофии затронули меня в этот момент больше чем сам ВИЧ» Corless IB, et al. AIDS Patient Care STDS 2005; 19:577–586. Marin A, et al. 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2005; Abstract WePe12.7C34. US Department of Health and Human Services. October 29, 2004. Guaralidi G, et al. HIV Clin Trials 2003; 4:99–106. Power R, et al. Sex Transm Infect 2003; 79:137–141 Collins E, et al. AIDS Read 2000; 10:546–550

  28. Влияние классов и отдельных АРП на метаболические процессы Влияние на метаболические процессы Больше Меньше Влияние на метаболические процессы Больше European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Lundgren J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS6.

  29. Требования к современной АРВ терапии

  30. Вопросы и перспективы 2009 1987 Требования к новымАРВ • Эффек-тивность • Эффективность • Приемлемая переносимость • Эффективность • Хорошая переносимость • Удобствоприема • Длительная ффективность • Хорошая долгосрочная переносимость • Удобство приема • Высокий барьер к резистентности

  31. Рекомендации по начальным схемам АРВ терапии

  32. Антиретровирусные препаратыне следует назначать • Не рекомендуемые режимы: • Монотерапия (за исключением профилактики перинатальной ВИЧ-инфекции) • Комбинации из 2-х препаратов

  33. Составление стандартной схемы противоретровирусной терапии • Компонент №1 - ингибитор протеазы или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. • Компонент №2 - ингибитор обратной транскриптазы нуклеозидный аналог производное тимидина: зидовудин (Азидотимидин, Ретровир,Тимозид), ставудин (Зерит); Никавир • Компонент №3 - ингибитор обратной транскриптазы нуклеозидный аналог не производное тимидина: аналоги цитидина - зальцитабин (Хивид), ламивудин (Эпивир), эмтрицитабин*; аналоги аденина - диданозин (Видекс); аналоги гуанина - абакавир (Зиаген);

  34. Схемы ПРВТ (терминология) Схемы первого ряда – применяются у пациентов, ранее не получавших АРТ Схемы второго ряда – при неэффективности схем первого ряда Резервные схемы (схемы спасения) при неэффективности схем второго ряда

  35. Схемы ПРВТ (терминология) Основные схемы (первого и второго ряда) назначаются большинству пациентов Альтернативные схемы – при невозможности применения основных схем

  36. Стандартные схемы АРТ • Основные схемы первого ряда • Альтернативные схемы первого ряда • Основные схемы второго ряда • Альтернативные схемы второго ряда

  37. Основная схема 1 ряда Схема EFV+ZDV+3TC (ZDV/3TC) Противопоказания – беременность (1 триместр), планируемая беременность Не желательно – расстройства ЦНС, снижение гемоглобина, гранулоцитопения, лица работающие по ночам, а также с потенциально плохой приверженностью

  38. Альтернативные схемы 1 ряда • Для пациентов с умеренно выраженной анемией (гемоглобин ниже нормы но >95 г/л) или гранулоцитопении (нейтрофилы ниже нормы но >1,0 х109/л) • EFV+Ф-АЗТ+3TC (или ddI) 3 (или 2) таб. (капс.) утром, 4 (или 2) вечером • EFV+d4T+3TC – если гемоглобин <95 г/л 2 таб. (капс.) утром, 3 вечером

  39. Альтернативные схемы 1 ряда Для планирующих беременность • При CD4<0,25х109/л - NVP+ZDV+3TC (ZDV/3TC) • При CD4>0,25х109/л или АЛТ>2,5 раза выше нормы – LPV/RTV+ZDV+3TC (ZDV/3TC)

  40. Альтернативные схемы 1 ряда Для пациентов с высоким уровнем трансаминаз (АЛТ или АСТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы – 2 степень токсичности) LPV/r (ATV/r или FPV/r или SQV/r)+ZDV+3TC (ZDV/3TC) 3таб. (4) утром и 3 (1) вечером

  41. Альтернативные схемы 1 ряда Для пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадии 4В фазе прогрессирования или с уровнем CD4 ниже 0,05х109/л LPV/rили ATV/r +ZDV+3TC (ZDV/3TC) 3 (4)таб. (капс.) утром и 3 (1) вечером

  42. Альтернативные схемы 1 ряда • У пациентов с высоким уровнем глюкозы, холестерина, триглицеридов или больным в возрасте > 50 лет: • ATV + АВС/3ТС Препарат выбора – Атазанавир (Реатаз)

  43. Критерии выбора основной схемы противоретровирусной терапии Высокая эффективность Безопасность Переносимость Удобство приема Экономичность

  44. Потенциальные основные схемыВААРТ 1 рядав России

  45. Эффективность ВААРТ на основе ННИОТ и ИП (49 клинических исследований, n=13,147) 100 250 Вирусологический ответ < 50 коп/млк 48 неделе, IIT Иммунологический ответ к 48 неделе 80 200 200 179f 60 150 173e 64 64 161e Больные с РНК ВИЧ <50 копий/мл (%) Увеличение числа CD4+клеток/мм3 40 100 54a,b 43c,d 20 50 0 0 ИП/r ННИОТ НИОТ ИП ИП/r ННИОТ НИОТ ИП Режимы ВААРТ Режимы ВААРТ ap=0.017: ИП/r против НИОТ bp=0.001: ННИОТ против НИОТ ep<0.001: ИП/r против ННИОТ или НИОТ fp=0.004: ИП/r против ИП cp<0.001: ИП/r против ИП dp<0.001:ННИОТ против ИП Мета-анализ ИП/r – ИП, усиленные RTV Bartlett JA, et al. AIDS 2006;20(16):2051–2064

  46. Прирост CD4+ клеток после переключения на Калетру пациентов с недостаточным иммунным ответом • До переключения на Калетру 75% пациентов получали ННИОТ • Критерий переключения – РНК ВИЧ<50 копий/мл Pitrak DM et al, 45th IDSA; 2007; San Diego, CA, USA,# 955

  47. Кратность лабораторных исследований для оценки эффективности и безопасности ВААРТКлинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. • Уровень РНК ВИЧ и количество CD4-лимфоцитов – через 1, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяца • Клинический анализ крови – через 2 недели, 1 месяц, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяца • Биохимический анализ крови – через 1, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяца* *При наличии хронического ВГ первое исследование уровня АлАТ через 2 недели после начала ВААРТ. Содержание ЛПВН и ЛПНП – 1 раз в 6 месяцев.

  48. Ожидаемый эффект АРТ (2) количество CD4+ лимфоцитов Ожидается повышение количества CD4-лимфоцитов в среднем на 0,01х109/л за 4 недели и на 0,025-0,050х109 клеток/л через 48 недель лечения По мере повышения уровня CD4-лимфоцитов происходит регресс вторичных заболеваний (если они были) Через несколько недель возможно обострение вторичных заболеваний (синдром восстановления иммунитета)

  49. Синдром иммунной реконституции Синдром иммунной реконституции - ухудшение течения болезни на фоне ВААРТ. • Причина – усиление иммунного ответа на продукты жизнедеятельности МБТ в связи с началом ВААРТ, • Наблюдается не часто, • Проявляется через 2 недели от начала АРТ, • Возникает у пациентов с низким (менее 50/мл) числом клеток CD4. Тактика: продолжать начатое лечение + симптоматическая терапия.

  50. Ожидаемый эффект АРТ РНК-ВИЧ • к 4-8 неделе снижение в 10 раз (на 1 десятичный логарифм), к 12-24 неделе < 400 копий/мл, а к 48 неделе < 50 копий/мл. • В дальнейшем, уровень РНК ВИЧ должен быть ниже уровня определения, но возможны подъемы не превышающие 1000 копий/мл

More Related