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Infections fongiques invasives: posaconazole et traitement curatif. S. Alfandari 3 octobre 2006. Aspergillose invasive Complique ~ 10% des Allogreffes de moelle Cures d’induction de LA Mortalité: 50-90% Stable depuis 20 ans ! Candidoses invasives

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Infections fongiques invasives: posaconazole et traitement curatif

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Infections fongiques invasives posaconazole et traitement curatif l.jpg

Infections fongiques invasives: posaconazole et traitement curatif

S. Alfandari

3 octobre 2006


The story so far l.jpg

Aspergillose invasive

Complique ~ 10% des

Allogreffes de moelle

Cures d’induction de LA

Mortalité: 50-90%

Stable depuis 20 ans !

Candidoses invasives

4ème micro-organisme isolé dans HC aux USA

Autres mycoses invasives: immunodéprimé

Hémopathies: Fusarium/Scedosporium/mucor

VIH: Cryptococcose/Penicillium

DID: Mucor

The story so far…


Ai incidence annuelle seattle l.jpg

AI: Incidence annuelle, Seattle

14

12

10

Incidence (%)

8

6

4

2

0

90

91

92

93

94

95

96

97

98

autogrelle

allogreffe

Marr et al Clin Infect Dis 2002:34;909-17


Diagnostic l.jpg

Diagnostic

  • Chez l’immunodéprimé: critères EORTC/MSG

    • Ascioglu et al, CID 02;34:7-14

  • Mycose invasive

    • Prouvée

      • Terrain + imagerie + histo

    • Probable

      • Terrain + myco + 1critère clinique majeur (ou 2 mineurs)

    • Possible

      • Terrain + (myco + 1critère clinique majeur (ou 2 mineurs) )


Crit res microbiologiques l.jpg

Critères microbiologiques

  • Culture d’Aspergillus sp. à partir d’un ECBC ou d’un LBA

  • Examen direct positif dans ECBC ou LBA

  • Antigène aspergillaire positif dans le LBA ou au moins 2 prélèvements sanguins

Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.


Crit res cliniques l.jpg

Critères cliniques

  • Doivent être en rapport avec le site du prélèvement positif et l’épisode en cours

  • Signes Majeurs = Scanner thoracique

    • Halo (flou en verre dépoli à la périphérie d’un nodule)

    • Croissant gazeux (réparation de la neutropénie)

    • Cavité au sein d’un infiltrat

  • Signes Mineurs =

    • Signe ou symptôme d’infection respiratoire basse

    • Anomalies radiologiques autres que celles décrites

    • Épanchement pleural

Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.


Antifongiques l.jpg

Antifongiques

Micafungine

Anidulafungine

Posaconazole

n produits

18

Caspofungine

16

14

Voriconazole

ABCD

L-AmB

ABLC

12

Terbinafine

10

Griseofulvin

8

Amphotericin B

Itraconazole

Ketoconazole

6

Fluconazole

Nystatin

Miconazole

4

5-FC

2

0

1950

1955

1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

2005

2006

Année


Meilleurs taux de survie s12 l.jpg

Meilleurs taux de survie à S12

  • Voriconazole monotherapie:

    • 72% (NEJM 02)

  • Ambisome: 3mg/kg (vs 5mg/kg):

    • 72% (Ambiload ASH 05)

  • CHU Lille:

    • 72% tous patients

  • Ambisome 3 mg/kg + caspofungine:

    • 100% (Combistrat ISHAM 06)


Moisissures hors aspergillus apr s allobmt 1985 1999 l.jpg

Moisissures (hors Aspergillus) après alloBMT 1985-1999

Fusarium sp

Zygomycètes

Scedosporium sp

Marr CID 02;34:909-17


Posaconazole et traitement curatif l.jpg

Posaconazole et traitement curatif


Etude posaconazole p00041 l.jpg

Bras posaco

Traitement de dernier recours

prouvé, probable,

réfractaire ou intolérant

330 patients inclus

12 mois

Contrôle Externe

Traitement disponible à la même période

prouvé, probable

réfractaire ou intolérant

279 patients inclus

12 mois

Etude Posaconazole (P00041)

  • Janv 99- avril 01

  • Comité Externe d’Experts

  • 15 spécialistes en infections fongiques et 2 radiologues

  • En aveugle, évaluation simultanée de l’éligibilité et des résultats à la fin du traitement

Raad Icaac 2004


Activit du posaconazole l.jpg

Activité du Posaconazole

  • Intention de Traiter (ITT)

    • Infection fongique prouvée, probable

    • au moins 1 dose de traitement de l’étude

      • N=330 vs n=279

  • Intention de Traiter modifiée (ITTM)

    • Infection fongique prouvée ou probable

    • Réfractaire ou intolérant

      • N=238 vs n=218

  • Evaluation de l’efficacité

    • sous-population de ITTM

    • au moins 1 résultat qui a pu être évalué


Organismes mitt modifi e l.jpg

µ-organismes (MITT modifiée)


Sous groupe aspergillose l.jpg

Sous groupe aspergillose

  • Réponses complètes et partielles: similaire aux autres molécules employées en sauvetage (30-50%) selon études

    OR: 2,11 (1,15-3,92) p=0,018


Courbe de survie l.jpg

Courbe de survie


Autres fungi l.jpg

Autres fungi


Zygomycose l.jpg

Van Burik CID 2006;42:e61-5.

91 patients en sauvetage (89% échec 1er TT)

Infections prouvées (76%) ou probables

Terrain:

Hémopathie maligne: 53%

GVH: 33%

DID: 33%

CTCD: 33%

Site:

Sinus: 46%

Poumon: 41%

Succès: 60%

Greenberg AAC 2006;50:126-33

24 patients en sauvetage (80% échec 1er TT)

Succès (posaco 800 mg+ chirurgie) : 79%

Zygomycose


Autres indications l.jpg

Autres indications

  • Candidose oropharyngée (Vazquez CID 2006:42;1179-86)

    • Posa = 91,7% vs fluco = 92,5%

  • Fusariose (Raad CID 2006;42:1398-403)

    • 21 pts dans 3 essais ouverts (sauvetage)

    • Succès: 48% (67% si sortie d’aplasie)

  • Coccidioidomycose (Anstead CID 2005;40:1770-6)

    • Succès chez 5/6 patients

  • Divers autres fungi (Raad ICAAC 2004)

    • Chromoblastomycose/Mycétome: 9 /11 (82%)

    • Phaeohyphomycose: 4/5 (80%)

    • Histoplasmose: 7/7 (100%)

    • Pseudallescheria: 3/7 (43%)


Tol rance l.jpg

Tolérance

  • >2200 Pts traités

  • 428 en essais phase II/III

  • 109 > 6 mois

  • Effets secondaires: 38%

    • Nausées (8%)

    • Vomissements (6%)

    • Anomalies visuelles : rares

    • Augmentation des enzymes hépatiques : 2%

    • Faible potentiel d’allongement du QTc: 1%

      • Raad CID 2006;46:1726-34.


Interrogations l.jpg

Interrogations

  • Efficacité / essai randomisé

  • Absorption

  • Effet dose dépendant ?

  • Induction enzymatique

    • Inhibiteur du CYP3A4 (Wexler Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653.)


Absorption du posaconazole l.jpg

Absorption du posaconazole

450

800 mg qd

400

400 mg bid

350

200 mg qid

300

250

Posaconazole (ng/mL)

200

150

100

50

0

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

Temps (h)

Ezzet et al. Clin Pharmacokinet. 2005;44:211-20.


Interactions du posaconazole l.jpg

Interactions du posaconazole

Le posaconazole peut aussi augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiazepines, inhibiteurs calciques, statines, vincristine, busulfan, cyclophosphamide, inhibiteurs de protéase, NNRTI, sirolimus, quinidine et pimozidine.


Monitorage des taux s riques des azol s l.jpg

Monitorage des taux sériques des azolés

Quand doser ? Creux, après 7j


Conclusion l.jpg

Conclusion

  • Idem autres AF en sauvetage de l’AI

  • Pas d’essai randomisé

  • Place à déterminer dans stratégie de traitement curatif

  • Intérêt sur mycoses invasives émergentes


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