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肾综合征出血热 Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)

肾综合征出血热 Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). 山东大学附属传染病医院济南市传染病医院 王晶波. 1931～1942年 — 黑龙江流域中俄边境的日本和俄国军队中有该病发生误诊为 “ 出血性紫斑 ” 、 “ 异型猩红热 ” 、 “ 急性肾炎 ” 、 “ 出血性斑疹伤寒 ” 等。以发生地点命名为 “ 二道岗热 ” 、 “ 孙吴热 ” 、 “ 虎林热 ” 、 “ 黑河病 ” 、 “ 间岛热 ” ，死亡率 30% ， 1942 年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病，统称为 “ 流行性出血热 ”

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肾综合征出血热 Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)

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  1. 肾综合征出血热Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) 山东大学附属传染病医院济南市传染病医院 王晶波

  2. 1931～1942年—黑龙江流域中俄边境的日本和俄国军队中有该病发生误诊为“出血性紫斑”、“异型猩红热”、“急性肾炎”、“出血性斑疹伤寒”等。以发生地点命名为“二道岗热”、“孙吴热”、“虎林热”、“黑河病”、 “间岛热”，死亡率30%，1942年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病，统称为“流行性出血热” 1955年—内蒙及陕西秦岭暴发流行 1963年—东北、华中和华南地区广泛流行 1993年—美国发生汉坦病毒肺综合征(HPS)，死亡率60% 疾病简史

  3. 在中国是除肝炎以外危害最大的病毒性传染病 • 世界上90%的出血热发生在中国，至2000年我国报告的发病数超过140万，死亡近5万 • 目前年发病数仍波动在4~6万，除青海和西藏外的所有地区皆有发病。山东约5千人 疾病简史 2

  4. 流行性出血热 HFRS 肾综合征出血热 EHF 俄罗斯 出血性肾病肾炎 中国 流行性出血热 朝鲜 朝鲜出血热 病原学明确：汉坦病毒 1982年世界卫生组织统一定名为肾综合征出血热 1994年我国卫生部：流行性出血热改称为肾综合征出血热 3

  5. 汉坦病毒 全身广泛小血管、毛细血管损害 发热、充血、出血及肾脏损害 概 述 引起的一种急性传染病 是由 自然疫源性疾病， 是主要的传染源 基本病理变化 临床表现为 流行广泛，呈世界性分布。我国为高发疫区 4

  6. 病 原 学 病原体： 肾综合征出血热病毒 （HFRSV） 布尼亚病毒科(Bunyaviridae)汉坦病毒属(Hantavirus genus, HV) 5

  7. 病 原 学 • 病毒的一般生物学特性 • 形态学 • 呈圆形或椭圆形 • 有双层包膜 • 外膜有纤突 • 毒粒由三部分构成 • 核壳体 • 囊膜 • 短丛状纤突 • 抵抗力：不耐热、不耐酸 • 紫外线、酒精、碘酒敏感 6

  8. 病毒的分类（至少20个不同血清型） Ⅰ型汉滩病毒型（Hantaan virus, HTNV） Ⅱ型汉城病毒型（Seoul virus, SEOV） Ⅲ型普马拉病毒型（Puumala virus, PUUV） Ⅳ型希望山病毒型（Prospect hill virus, PHV） 多布拉伐-贝尔格莱德病毒型（Dobrava-Belgrade virus, DOBV） 泰国病毒型（Thailand virus，THAIV） 印度索托帕拉雅病毒型（Thottapalayam virus，TPMV） 无名病毒型（Sin Nomber virus, SNV） 纽约病毒型（New York virus, NYV或Black Creek Canelvirus, BCCV） 汉坦病毒肺综合征（HPS）型 我国主要流行：汉滩型（野鼠型）和汉城型（家鼠型） HV理化性状 对乙醚、氯仿和去氧胆酸盐敏感， 加热至60℃ 10 min，100℃ 1 min， 紫外线10～15 min也可使其灭活。 不耐热和不耐酸，易被灭活。 病 原 学 7

  9. 传 播 途 径 人群易感性 传 染 源 呼吸道传播: 鼠排泄物污染尘埃后形成的气溶胶 消化道传播: 进食被鼠排泄物污染的食物 接触性传播: 鼠咬伤或破损伤口被鼠排泄物污染 垂 直 传 播: 病毒可经胎盘感染胎儿 虫 媒 传 播:（螨媒传播）革螨或恙螨 （有待证实） 人群普遍易感 本病隐性感染率低: 野鼠型为1%~4%，家鼠型为5%~16% 感染后大多发病并获得稳定的免疫力 鼠：以黑线姬鼠、褐家鼠及 大林姬鼠等最多见 其他：猫、狗及家兔等亦可 携带病毒 流行病学 8

  10. 人群分布特点 男性青壮年农民多见，男:女为2:1 16～60岁年龄段人群发病占发病90% 农民占发病的80% 流行的季节性 • 四季均可发病 • 姬鼠型疫区：11月～次年1月：流行大高峰 • 6月～ 7月 ：流行小高 • 家鼠型疫区：以3~5月为高峰 • 混合型疫区：冬、春季均出现流行高峰 11

  11. 免疫损伤作用 病毒直接作用 病毒血症期有相应的中毒症状 不同的血清型所引起临床症状轻重不同 几乎所有脏器均能检出HFRSV抗原 人骨髓细胞和血管内皮细胞体外感染出现病变 • 体液免疫: 免疫复合物引起损伤（III型变态反应） • 其它免疫反应：I型变态反应 • II型变态反应 • Ⅳ型变态反应 • 细胞免疫：CD8+↑、 CD4+/ CD8+↓ • CD8+的功能：分泌细胞毒素诱导细胞凋亡 • 直接杀死表面具有抗原的靶细胞 • 细胞因子及介质：IL-1,TNF,IFN等 发病机制 12

  12. 病毒直接作用 免疫损伤作用 病毒 血管通透性 增高 有效循环 血量下降 靶细胞损伤 受损器官 相应症状 （肾脏、肝脏） 血压下降 微循环障碍血液浓缩 DIC 水肿 充血 出血 病理生理 13

  13. 肾血流故障 • 肾免疫损伤: 肾小球和肾小管基底膜 • 肾间质水肿和出血 • 肾缺血性坏死 /肾小球微血栓形成 • 肾小管管腔阻塞: 蛋白和管型 出 血 休 克 3 2 1 • 原发性休克（4-6d） • 小血管广泛受损，血管通透性增加 • 血浆大量渗于疏松组织，血容量下降 • 继发性休克 • 大出血 • 水电解质失衡 • 继发感染 急性肾功能衰减 • 小血管损伤 • 血小板减少和功能障碍 • 凝血机制异常 : DIC/肝素类物质 HFRS：休克 出血 肾衰 14

  14. 全身广泛小血管内皮细胞 肿胀、变性和坏死 基本病理变化 血管变化 • 管壁呈不规则收缩和扩张 • 纤维素样坏死和崩解 • 管腔内可有微血栓形成 病理解剖 15

  15. 肿大,水肿, 包膜紧张破裂 皮质苍白, 髓质充血出血 肾小球病变轻 微,肾小管病 变严重,出 现各种脱落细胞及管型 间质水肿、 出血、肺实 变、肺泡壁 增厚、肺内 水肿 充血 出血 灶性坏死 前叶:充血出血变性坏死 后叶:无明显 变化 心内膜下出血 心肌纤维变性 炎症细胞浸润 • 肾脏 重要脏器病理解剖 • 肝、脾胃肠等 • 脑垂体 • 心脏 • 肺脏 16

  16. HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）

  17. 正常肾脏组织

  18. 正常肾脏组织

  19. 肾组织病理图像 HFRS死亡患者，男，19岁，发病四天死亡后的肾组织石蜡切片 ，HE染色。 LM×448 （A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊 不清，细胞色淡，内残存少数细胞核； （B）肾小管普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内皮细胞破碎消失。

  20. 患者，女，35岁，发病一周后死亡。尸检肺组织以10％福尔马林固定，石蜡切片，HE染色患者，女，35岁，发病一周后死亡。尸检肺组织以10％福尔马林固定，石蜡切片，HE染色 LM × 175 （A）肺水肿，肺泡扩大，充满水肿液；（B）肺出血，肺泡内充满红细胞（C）肺泡壁呈凝固性坏死；（D）肺泡壁及肺泡腔内有嗜中性粒细胞浸润

  21. 潜伏期 三大主症 五期经过 越期、叠期 临床表现 7～14d（4～45d） 发热、出血、肾脏损害 发热期、低血压休克期、少尿期、 多尿期、恢复期 轻症不典型病例可越期 重症病例可有二或三期重叠 22

  22. 发热：起病急骤，稽留热和弛张热多见 • 热程多为3-7天 • 体温升高程度、持续时间与病情轻重密切相关 • 轻型及家鼠型常于热退后病情减轻 • 中、重型热退后病情反而加剧 • 全身中毒症状：三痛：头痛、腰痛、眼眶痛 • 消化道症状 • 呼吸道症状 • 精神神经症状 嗜睡、烦躁、谵妄或抽搐等 临 床 表 现——发热期 23

  23. 毛细血管损害表现： • 充血：三红（颜面、颈部、胸部潮红），酒醉貌 • 渗出：皮下水肿、球结膜水肿/ 胸水、腹水 ，三痛 • 出血 ：皮肤、黏膜及腔道出血 • 肾脏损害： • 尿蛋白、镜下或肉眼血尿，镜检有管型 • 尿中膜状物 • 少尿 临 床 表 现——发热期

  24. 25

  25. 末梢循环障碍： 面色苍白、四肢厥冷、脉搏细弱 • 意识障碍：烦躁、谵妄 • 少尿、无尿 • 难治性休克：休克＞24h，末梢循环严重衰竭， • 经休克治疗不能逆转，心、肝、 • 脑、肺、肾等脏器有两衰以上 • 多发生在第4~6d • 一般出现在退热前1～2d，或热退同时血压下降 • 发热渐退，但其他症状反而加重 临 床 表 现——低血压休克期 26

  26. 高血容量综合征 表浅静脉充盈 血压增高，脉压差增大 脉搏洪大，血液稀释 心力衰竭，肺水肿和脑水肿等 急性肾功能衰竭 尿毒症：厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 酸中毒：呼吸增快、或kussmaul深大呼吸 出 血：尿毒症、 DIC、血小板功能障碍或 肝素类物质增加 电解质紊乱：高血钾、低血钠 肾 性 脑 病：头晕、头痛、烦躁、嗜睡甚至 昏迷、抽搐 • 多发生在第5～8d • 一般持续2～5d • 越期或重叠 • 少尿倾向：<1000mL/24h • 少尿：<500mL/24h • 无尿：<50mL/24h • 尿中有膜状物排出为重症 临 床 表 现——少尿期 27

  27. 血尿素氮及肌酐异常或继续升高 • 症状及病情仍严重 • 可发生少尿期的各种并发症而死亡 • 氮质血症及临床症状均逐渐好转 • 水、电解质紊乱 • 继发感染 • 多器官衰竭 临 床 表 现——多尿期 多见于9-14病日，根据尿量分为三期 移行期： 500-2000mL/d 多尿早期： >2000mL/d 多尿后期： >3000mL/d 28

  28. 症状消失,食欲、体力恢复 • BUN,Cr降至正常 • 尿量恢复到2000ml/24h • 少数遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损、垂体功能减退 临 床 表 现——恢复期 29

  29. 发热期 轻型 低血压休克期 中型 少尿期 重型 出院 入院 危重型 多尿期 非典型 恢复期 入院定期 出院分型 HFRS 30

  30. 临床分型 31

  31. 临床分型 危重型=重型+以下任何一种者 *难治性休克 *出血严重，有重要脏器的明显出血 *肾损严重，少尿>5天，无尿>2天，BUN>42.84 *心衰肺水肿，ARDS *中枢神经系统并发症：脑水肿、脑出血、脑疝 *继发严重感染 *低血压休克期与少尿期重叠 32

  32. 其他 并发症 出血 继发感染 自发性肾破裂 心肌损害 心功能不全 肝脏损害 中枢神 经系统 脑炎 脑膜炎 脑水肿 脑出血 肺水肿 急性呼吸窘迫综合征 （ARDS） 心源性肺水肿 33

  33. 凝血功能下降： • 凝血酶原时间延长 • 凝血酶时间延长 • 血小板减少 • 消耗性纤维蛋白原↓ • 纤维蛋白降解物↑ • 心电图： • 高血钾T波、低钾u波 • 甲皱微循环检查 • 眼压和眼底检查： • 眼压增高 • 视神经乳头水肿 • 胸部X线： • 30%有肺淤血、肺水肿 • 20%有胸腔积液和胸膜 • 反映 • 白细胞： ↑ • （最高50-100×109/L） • 初期以N↑为主 • 4~5日后L ↑ • 血红蛋白、红细胞 • 明显↑ • 血小板明显↓ • 早期出现尿蛋白， • 常可达+++~++++ • 膜状物 • 红细胞 • 白细胞 • 管型 • 融合细胞 血常规 • 血尿素氮及肌酐： • 低血压休克期开始升高， • 多尿期开始下降。 • 血pH值： • 发热期（呼碱） • 休克期--少尿期 • （代酸） • 电解质： • Na+ ,CI- ,Ca+ ↓ • K+ ↓/ ↑ 生化 凝血 功能 实验室 检查 • 病毒分离 • 抗原检查 • 特异性抗体检测 • （IgM, IgG） • 特异性核酸检测 • （RNA) 病原学 检查 其他 尿常规 34

  34. 肾综合征出血热 流行病学资料：流行地区、流行季节 鼠类接触史 诊断 临床表现：典型3大主症 5期临床过程 实验室检查：血常规、尿常规、 生化、病原学检查及其他 35

  35. 发热期：流感、流脑、恙虫病、登革热、伤寒、钩体病、败血症等发热期：流感、流脑、恙虫病、登革热、伤寒、钩体病、败血症等 休克期：中毒性菌痢、流脑、感染性休克等 剧烈腹痛者：外科急腹症 以肾衰表现者：原发性肾小球肾炎，肾盂肾炎，钩体病 明显出血者：血小板减少性紫癜，过敏性紫癜，消化性潰疡，DIC 鉴别诊断

  36. 强调早期治疗和预防性治疗 以综合治疗为主 • 早发现、早休息、早治疗、就近治疗 治疗原则：“三早一就” 治 疗 休克、出血、肾衰、感染 把好“四关”

  37. 治疗原则：积极扩容，纠正酸中毒和 • 改善微循环 • 扩容:早期、快速、适量补液 ，重用胶体液 • 先快后慢、先晶后胶、晶3胶1、胶不过千 • 纠正酸中毒：补碱(5%碳酸氢钠) • 血管活性剂:多巴胺、山莨菪碱 • 强心治疗:西地兰 • 糖皮质激素:地塞米松 1~3日 治疗原则与少尿期基本相同 多尿后期: 维持水和电解质平衡， 防止继发感染， 对症治疗 • 补充营养： • 高糖 • 高蛋白 • 高维生素 • 休息 • 体育锻炼 治疗原则：稳、促、导、透 稳定内环境：量出为入，出量+500mL 促进利尿：速尿 导放：甘露醇 硫酸镁； 放血(300～500mL/次) 透析 腔道出血 高血容量综合征 心肺功能不全 中枢神经系统合并症 继发感染 自发性肾破裂 治疗原则：早期抗病毒，减轻外渗，改善 中毒症状和预防低血压休克及DIC 早期抗病毒治疗：利巴韦林，免疫制剂 综合液体疗法 ：平衡盐液为主， 加强补充胶体液 抗炎、减轻渗出 ：甘草甜素制剂，维生素C 改善中毒症状，预防和治疗DIC 忌用强力发汗退热药 并发症 治 疗 发热期 低血压休克期 少尿期 多尿期 恢复期 38

  38. 管理传染源 灭鼠 1 搞好食品卫生 和个人卫生 切断传播途径 2 疫苗注射 保护易感人群 3 预 防 39

  39. 三大主症，五期经过 早期诊断 掌握 休克、出血、急性肾衰 的发生机制；临床各期 的治疗原则 熟悉 其余内容 了解 40

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