OHSS nas ıl önlenebilir ?

1. OHSS nasıl önlenebilir ? Dr.Engin Oral İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı ReprodüktifEndokrinoloji Bilim Dalı

2. OUTLINE Introduction Primary risk factors(due to patientcharacteristics) Secondary risk factors(appearent during COH) Primary prevention(before starting HMG/FSH) Secondary prevention (after starting HMG/FSH and before HCG administration) Conclusion

4. Ovarian hyperstimulation syndrome(Pubmed) • 22 02 2014 • n : 2 644 citations (802 Severe OHSS)

7. Ovarian VEGF Production(Basic&Clinical Studies) Capillary permeability Angiogenesis Endothelial cell proliferation

8. OHSS-insidans ciddi OHSS insidansı %1 CC-OHSS riski % 13.5  mild sporadikmoderate ve severe

11. OHSS nin büyük bir kısmı önceden tahmin edilemeyen sikluslarda olabilirken , önceden yüksek risk olarak görüp ciddi –OHSS beklenilen olgular klinik pratikte yaklaşık:%20

12. The best treatment is the PRIMARY PREVENTION OHSS

13. Preventing Strategies • Identification of risk factors • Monitoring ovulation • USG & E2 Gold Standard

14. OHSS – preventionIdentification of women at risk • Young age (<35yrs) • Low body weight • Polycystic ovary syndrome (PCOS). • Polycystic appearance of ovaries by sonography • Higher doses of exogenous gonadotrophins • High absolute or rapidly rising E2 levels • Number of oocytes • Large number of follicles (small and intermediate size) • Previous OHSS history • Pregnancy (Multiple) • hCG for luteal support • GnRH agonist • Egg donors • AMH • AFC, ovarian volume • genetic predisposition

15. OHSS-Allerji • İmmünolojik hassasiyeti olan kişilerde (hipersensitivite veya alerjiler) OHSS daha fazla görülebilir. • Prospektif kohort bir çalışma**, ağır OHSS gelişen hastalarda (n=18/428), kontrollere göre, istatistiki olarak anlamlı derecede yüksek allerji prevalansı görülmüştür (%56 versus %21). ** Enskog A, Henriksson M, Unander M, Nilsson L, Brannstrom M: Prospective study of the clinical and laboratory parameters of patients in whom ovarian hyperstimulation syndrome developed during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril 1999, 71:808–814.

16. Primary risk factors

17. OR : 6.8 (CI 95%: 4.9 – 9.6)

18. PCO pattern to predict OHSS

19. Primary risk factorsAFC, only (excessive response)

20. AMH- OHSS From La Marca et al. HRU 2011

24. SECONDARY risk factors

25. SECONDARY risk factorsE2 Delvigne A, RBM Online, 2009, 19: 8 – 13. Papanikolaou EG et al, F&S, 2006, 85: 112 – 20. Asch RH, et al, HR, 1991, 6: 1395 – 9. • Mean E2 levelsarehigher in patientswhodevelop OHSS. • A largeoverlapbetweenthetwogroups. • Lessreliable in GnRH antagonist cycles. • Valuable particularly in very high levels.

28. OHSS-Ön Bulgular • Abdominal ağrı • Kilo alımı • Karın çevresinde artış • Sişkinlik • Gaz sikayetleri • İstahsızlık • Bulantı Engin bey şuan ki Halim bu durumda gerçekten patlamak üzereyim:(Ne zaman geçecek dersiniz,asla ne gündüz ne geceleri uyku uyuyamıyorum,ne sağa ne solo dönebiliyorum,bir nebze olsun rahatlatıcı birşey yokmudur yapılabilecek?

29. OHSS ÖNLEME STRATEJİLERİ • Siklus iptali • “Coasting” yaklaşımı • Düşük doz Gn kullanımı- mildstimülasyon • Ovülasyon tetiklemesine farklı ajanlar kullanmak (GnRh-agonist) • HCG dozunun azaltılması • IV humanalbumin veya hidroksiasetilstarch • Dopaminagonistleri • Tüm embriyoları dondurmak /sayısını  • Erken follikulaspirasyonu • Luteal faz desteği için HCG yerine P verilmesi • Laparaskopikovariandrilling • IVM • Diğer farmakolojik ajanlar (Metformin, ASA vs.)

30. OHSS önlenebilir mi?Non-IVF siklüsleri • Düşük doz step-up protokol: Amaç monofolliküler gelişmedir. Bu protokolde obes olgularda iptal sayısı artmış olmakla birlikte, çoğul gebelikler ve OHSS insidansı düşmüştür. • Hiperinsülinemik-PCOS olguları normoinsülinemik-PCOS olgularından daha çok OHSS riski altındadır.

31. Insulin resistance to predict OHSS in PCOS Felghesu et al. JCEM 82: 644, 1997

32. PRIMARY PREVENTION

33. FSH versus HMG to prevent OHSS Nugent et al, Cochrane Database: Issue 1, 2009

35. GnRHa v/s antagonists to prevent OHSS, 2009 Al-Inany et al, Cochrane Database: Issue 1, 2009

36. GnR a v/s antagonists to prevent OHSS, 2011 Al-Inany et al, Cochrane Database Syst Rev 11;(5):CD001750, 2011

37. PRIMARY PREVENTIONGnRH antagonist protocols Al-Inany HG et al, HRU, 2011, 17(4), 435

38. OHSS önlenebilir mi? • Metformin • Cochrane 2009 • Metformin : hiperinsulinemi ↓↓ ve hiperandrojenemi ↓↓ Metformin YÜT öncesi veya sonrasında Gebelik oranı aynı OR:0.71 (95% CI 0.39 to 1.28)NS Canlı Doğum aynı OR:0.77( 95% CI 0.27 - 2.18)NS OHSS↓↓ PKOS +metformin OR 0.27 (95% CI 0.16 - 0.47). • Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome.(Tso L et al.2009)

39. IVF-ICSI Sikluslarında Gn-MetforminBJOG-2013 • 10 RKÇ- 845 PCOS • Gebelik (OR:1.20 CI:0.90-1.61) ve canlı doğum (OR:1.69 CI:0.85-3.14) oranlarına etkisi yok • Metformin dozu, kullanım süresi ve ne zaman kesildiğinin önemi yok • OHSS riskini azaltıyor. OR:0.27 CI:0.16-0.46 • Abortus oranını azaltıyor: OR:0.50 CI:0.30-0.83 • İmplantasyon oranlarını arttırıyor: OR 1.42 CI:1.24-2.75

40. SECONDARY PREVENTION • Unilateral follicle aspiration before HCG • Laparoscopic ovarian electro-cautery

41. Önlem Stratejileri Siklus iptali: • OHSS, hCG ile ilişkilidir. • hCG, VEGF üretimini tetikler ve bu en önemli medyatörüdür. • OHSS önlemede hCG triggerinin iptali en etkin yöntemdir. • Ancak masraflı ve psikolojik olarak güçtür. • Sadece yüksek OHSS riski olan veya siklus kontrolü tamamen kaybedilmiş hastalarda tercih edilmelidir.

43. Antagonist sikluslarında analog ile tetikleme • Ovulasyon agonistin flare-up etkisi ile tetiklenir : • 0,2 mg triptorelin • 0,5 mg buserelin • 1-2 mg leuprolide acetat

44. GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in theGnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: asystematic review and meta-analysis P<0.03 favors hCG P:0.05 favors lower risk after hCG G.Griesinger, 2005

45. GnRH agonist for triggering final oocyte maturationin patients at risk of ovarian hyperstimulationsyndrome: still a controversy S. Kol, 2008

46. GnRH agonists to trigger ovulation(8 RCTs Fresh ET, 3 RCTS donors) OHSS incidence per randomised woman OR = 0.10 (95% CI = 0.01 to 0.82) * GnRH agonist versus HCG (LBR) OR = 0.44 (95% CI = 0.29 to 0.68) * GnRH agonist versus HCG (OPR) OR = 0.45 (95% CI = 0.31 to 0.65) * Youssef et al, Cochrane Database Syst Rev 10;(11):CD008046, 2010

47. HCG veya GnRH AgonistleriCochrane Data, 2011 • OVULASYON TETİKLEMESİNDE HCG YERİNE GNRH AGONİSTLERİ KULLANIMI, CİDDİ OHSS RİSKİ DIŞINDA KULLANILMAMALIDIR. • GNRH AGONİSTLERİ KULLANIMI İLE DAHA DÜŞÜK GEBELİK VE YÜKSEK DÜŞÜK ORANLARI ELDE EDİLMEKTEDİR.

50. Önlem Stratejileri Coasting (gonadotropinleri geri çekmek) • Eksojengonadotropinlerikeserek, hCG triggerinihastanın E2 seviyesidahagüvenlibiraralığaindiktensonrakullanılır (genelde 3000 pg/nL).GnRHagonistine devam edilir. • Apoptoz ve atreziyedahadirençlibüyükfoliküller, FSH seviyesidüşerkenbüyümeyedevamederler. • 3-4 gündenfazlauygulamanıngebelik ve implantasyonoranınıdüşürdüğüaraştırmalardabelirtilmiştir • Taze embriyo transferine olanak tanır • OHSS insidansını azaltsa da tamamen elimine etmez • Ani E2 düşmesi gebelik prognozu açısından kötü • E2 düzeyi hala arttmaya devam ediyorsa coasting bir işe yaramaz