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Oxidative Stressmarker als Frühdiagnostik für Demenz in Vienna Transdanube-Aging "VITA" Projekt - PowerPoint PPT Presentation


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Oxidative Stressmarker als Frühdiagnostik für Demenz in Vienna Transdanube-Aging "VITA" Projekt. Dr. Grünblatt E., Würzburg University, Clinic for Psychiatry. Vienna-Transdanube-Aging VITA.

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

Oxidative Stressmarker als

Frühdiagnostik für Demenz

in Vienna Transdanube-Aging

"VITA" Projekt

Dr. Grünblatt E., Würzburg University, Clinic for Psychiatry.


Vienna transdanube aging vita

Vienna-Transdanube-Aging VITA

eine prospektive, bevölkerungsbezogene, interdisziplinäre Kohortenstudiezur Vorhersage der Alzheimer Demenz

LBI für Altersforschung, Wien


Population der vita studie

Population der VITA-Studie ...

... sind alle österreichischen Einwohner des 21. und 22. Wiener Gemeindebezirks, deren Geburtstag zwischen

Mai 1925 und Juni 1926

(N=1920) liegen.

LBI für Altersforschung, Wien


SMZ-O

Vienna Transdanube Aging

VITA

Alle 75-jährigen Einwohner der Bezirke 21 und 22


Studienverlauf
Studienverlauf

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Basisuntersuchung

1. Follow Up

2. Follow Up


Interdisziplinäres Untersuchungsdesign der VITA bei der Hauptuntersuchung

  • Blutabnahme- Blutchemie, Genetik

  • Anamnese- Krankheiten, Medikamente, Psychosoziale & Körperliche Aktivitäten, Bildung, Beruf, Familienstand, Ernährung, Alkohol, Nikotin,….

  • Fremdanamnese-CDR, ADL, IADL,….

  • Neuropsychologische Untersuchung- CERAD-Batterie, Konzentartionstest, Sprachtests,….

  • Psychiatrische Untersuchung- Demenz nach DSM-IV, NINCDS-ADRDA, AIREN, Depression (DSM-IV), Angst,….

  • Neurologische Untersuchung- Insult, Parkinson,…..

  • Bildgebende Verfahren- Magnetresonanztomographie, PET der MCI-Verdachtsfälle und Demenz-Fälle


Basisuntersuchung teilnehmerrate
Basisuntersuchung: Teilnehmerrate Hauptuntersuchung

Alterskohorte im

21. und 22. Bezirk

N=1920

lt. Wahlbehörde

KONTAKT

N=1505

(100%)

Nur Voruntersuchung

N=31 (2%)

Absage

N=808 (54%)

TEILNAHME

N=697

(46% der kontaktieren Probanden)

Telefoninterview

N=60 (4%)

Interesselosigkeit N= 410

Krankheit N= 223

Zeitmangel N= 67

Negativismus N= 49

Angst N= 30

Depression N= 17

Vergesslichkeit N= 12

Untersuchungstag

N=606 (40%)


Vita 1 follow up stand 30 4 2005
VITA: 1. Follow-Up HauptuntersuchungStand: 30.4.2005

1. Nachuntersuchung

eingeladen wurden zum geplanten Termin bis 30.04.2005:

N=587

(97% der 606 Probanden)

Verstorben

N=36 (6,1%)

Absage

N=66 (11,2%)

Kontaktiert

N=551

Telefoninterview

N=10 (1,7%)

Erkrankung N= 32

Kein Interesse N= 25

Zeitmangel N= 3

Angst N= 3

Depression N= 1

Vergesslichkeit N= 1

Angeh. lehnt ab N= 1

Teilnahme

N=477 (81,3%)

Hausbesuch

N=18 (3,1%)

Untersuchungstag

N=449 (76,5%)(4KT)

in Evidenz

N=8 (1,4%)


Zwischenstand der ersten follow up der vita
Zwischenstand der ersten Follow-Up der VITA Hauptuntersuchung

Probanden

mit depressiven Syndromen

(major, minor, subsyndromaler

Depression) :

n = 178 (43 %)

Probanden,

die kognitiv deutlich schlechter wurden

n = 105 (26 %)

47

(11 %)

58 (14 %)

120

(29 %)

186 (45%)

Probanden, die mit 78 Jahren weder dement noch depressiv waren

n = 186 (45 %)


Centenarian-Projekt Hauptuntersuchung

  • Untersuchst chronische betreute alte Patienten leiden an verschiedenen Demenz Typ

  • Durchschnitt Alter= 81 Jahre (52 bis 103 Jahre; n=185)


Mild cognitive impairment petersen et al 1995 2001
„Mild Cognitive Impairment“ HauptuntersuchungPetersen et al. 1995, 2001

  • international anerkanntes Konzept zur Erfassung der Alzheimer Demenz im frühen Stadium

  • Kriterien:

  • Subjektive Vergesslichkeit (1995) des Betroffenen und/oder Bericht eines Angehörigen über Gedächtnisprobleme (2001)

  • beeinträchtigte Gedächtnisleistung (1.5 SD unter dem Mittelwert der altersentsprechenden Population)

  • andere kognitive Leistungen im Normbereich

  • keine beeinträchtigten Aktivitäten des täglichen Lebens

  • keine Demenz


Consensus meeting general criteria for mci winblad et al 2004 j int med 256
Consensus-Meeting: HauptuntersuchungGeneral Criteria for MCI(Winblad et al. 2004, J Int Med, 256)

  • not normal, not demented

    (does not meet criteria – DSM IV, ICD 10 – for a dementia syndrome)

  • cognitive decline

    - self and/or informant report and impairment on objective cognitive tasks

    and/or

    - evidence of decline over time on objective cognitive tasks

  • preserved basic activities of daily living / minimal impairment in complex instrumental functions


Operationalisierung der mci kriterien in der vita
Operationalisierung der MCI Kriterien in der VITA Hauptuntersuchung

  • DMS-IV Kriterien für Demenz nicht erfüllt

  • MMSE größer gleich 24

  • Activities of Daily Living (ADL) (nach Lawton et al, 1969): 29, 30

  • 6 psychometrische Verfahren (jeweils 1.5 SD)

    • CERAD Wortliste abrufen (Gedächtnis)

    • CERAD Konstruktive Praxis abrufen (Gedächtnis)

    • CERAD Wortflüssigkeit

    • CERAD Benennen

    • CERAD Konstruktive Praxis

    • Trail-Making Test (TMT)-B Geteilte Aufmerksamkeit



Stand der mci forschung
Stand der MCI-Forschung Hauptuntersuchung

  • Welche Variablen sagen die Konversion zu den verschiedenen Demenzen (AD, LBD, VD, FTD) voraus (Sensitivität, Spezifität)

    • MRI medial temporal atrophy (Korf et al, 2004; ...) Diffusion weighted MRI (Kantarci et al,2005) Spektroskopie (Modrego et al, 2005; ...)

    • PET par-temp. AD-muster (Chetelat et al, 2005;..)..

    • Liquor Aß42, Tau (Hampel et al, 2004; ...)

    • APOE Epsilon4 Allel (Farlow et al, 2004)

    • Serum Oxidative Stress (Beal, 2005), ...

    • .........................


VITA- Projekt: Frühdiagnose der DAT Hauptuntersuchung

  • Objektiv: Frühdiagnose der Alzheimer Krankheit und andere Demenzsyndrom mit Molekularmarker im Blutzellen


Pathogenese des oxidativen Stress Hauptuntersuchung

Definition für oxidativen Stress:

„A disturbance in the prooxidant-antioxidant balance

in favor of the prooxidant, leading to potential damage“

Sauerstoffradikale: sind unstabil und sehr reaktiv

  • Das Gehirn ist empfindlich für oxidativen Stress weil:

    • niedrige Spiegel von Glutathion

    • höhere Spiegel von polyunsaturated fatty acids

    • hoher Sauerstoffverbrauch  O2

    • Neuronen sind postmitotisch (Ablagerung von Beschädigung)

    • höhere Spiegel von Eisen und Amyloid Plaques


Biomarker Hauptuntersuchung

Oxidative Stressmarker in Blutzellen zur Frühdiagnostik

  • platelet MAO (MAOB)

  • erythrocyte Cu/Zn-SOD (SOD1)

  • plasma lactoferrin (LTF)


H Hauptuntersuchung2O2

  • platelet MAO-B:

  • human platelets contain only MAO-B

  • activity is very stable

  • activity increases in AD

  • low activity is associated with behavior/smoking

H2O

MAO-B

Hydrogen Peroxyde

+ NH3

O2

Dopamin

Pathogenesis- MAO-B

  • localized in the outer mitochondrial membrane

  • catalyzing the oxidative deamination of catecholamines

  • MAO-A: serotonin (5-HT), norepinephrine CLORGYLINE

  • MAO-B: phenylethylamine, dopamine SELEGILINE

  • producing H2O2


O Hauptuntersuchung2-

Superoxide

Fe3+

iron

O2-+Fe3+O2+Fe2

O2-+1e-+2H+H2O2

H2O2+Fe2+OH•+OH-+Fe3+

OH•

Hydroxyl radical

Haber-Weiss reaction

H2O2

H2O

O

H

O

H

MAO-B

Hydrogen Peroxyde

+ NH3

HOH

O2

Dopamin

Pathogenese des oxidativen Stress

DNA,RNA

Proteins

Lipids

C


Biomarker Hauptuntersuchung

Oxidative Stressmarker in Blutzellen zur Frühdiagnostik

  • platelet MAO (MAOB)

  • erythrocyte Cu/Zn-SOD (SOD1)

  • plasma lactoferrin (LTF)


2H Hauptuntersuchung+

H2O

O2-

O2-

H2O

Superoxide

Superoxide

O2

H2O2

  • erythrocyte Cu/Zn-SOD:

  • erythrocytes contain only Cu/Zn-SOD

  • activity AD increased/decreased ?

SOD

Catalase

Glutathione Peroxidase

Hydrogen Peroxyde

Pathogenesis-Cu/Zn-SOD

  • first line of defence against reactive oxigen spiecies (ROS)

  • three forms: Cu/Zn-SOD, Mn-SOD, Fe-SOD

  • mutation in ALS


O Hauptuntersuchung2-

Superoxide

Fe3+

iron

O2-+Fe3+O2+Fe2

O2-+1e-+2H+H2O2

H2O2+Fe2+OH•+OH-+Fe3+

OH•

Hydroxyl radical

Haber-Weiss reaction

H2O2

Glutathione Peroxidase

Catalase

SOD

Hydrogen Peroxyde

H2O

O2

H2O

Pathogenesis-Oxidative stress

DNA,RNA

2x + 2H+

Proteins

Lipids


Biomarker Hauptuntersuchung

Oxidative Stressmarker in Blutzellen für Frühdiagnostik

  • platelet MAO (MAOB)

  • erythrocyte Cu/Zn-SOD (SOD1)

  • plasma lactoferrin (LTF)


lactoferrin Hauptuntersuchung

Fe3+

iron

  • plasma lactoferrin (LTF):

  • amount in AD ?

Pathogenesis- Lactoferrin

  • glycoprotein

  • belongs to transferrin-family

  • binds iron more tightly than transferrin

  • iron chelator  antioxidant

  • found in neurodegenerative disease brains


O Hauptuntersuchung2-

Superoxide

Fe3+

Fe3+

iron

iron

O2-+Fe3+O2+Fe2

O2-+1e-+2H+H2O2

H2O2+Fe2+OH•+OH-+Fe3+

lactoferrin

lactoferrin

OH•

Hydroxyl radical

Haber-Weiss reaction

H2O2

Hydrogen Peroxyde

Pathogenese des oxidativen Stress

DNA,RNA

Proteins

Lipids


Ergebnisse Hauptuntersuchung


MAO-B Aktivität in erster Rekrutierung der VITA-Studie Hauptuntersuchung

1

1

,9

,9

,8

,8

,7

,7

,6

,6

,5

MAOB activität (nmol/mg protein*min)

,5

,4

,4

,3

,3

,2

,2

N=523

N=523

N=15

N=18

N=48

N=15

,1

,1

0

0

-,1

-,1

Gesund

Vascular

DAT

Mix

Gesund

Dement

ANOVA, p=0.096

ANOVA, p=0.279


1 Hauptuntersuchung

,9

,8

,7

,6

,5

,4

MAOB Aktivität (nmol/mg protein*min)

,3

,2

,1

0

-,1

16

18

20

22

24

26

28

30

32

MMSE

Korrelation zwischen MAO-B Aktivität und Mini-Mental-State-Examination (MMSE)

R^2 = 4.507E-4 (ANOVA p=0.613)

MAO-B Aktivität ist nur tendenziell erhöht bei niedrigerem MMSE-Score


MAO-B Aktivität: VITA-Studie vs. Centenarian-Projekt Hauptuntersuchung

.6

.5

.4

.3

MAO-B activität (nmol/mg protein*min)

.2

n=129

n=297

.1

0

-.1

Centenarian

VITA

  • platelet MAO-B Aktivität erhöht bei Demenz (Centenarian)

  • ANOVA: p<0,0001S


.6 Hauptuntersuchung

.5

.4

.3

MAOB activität (nmol/mg protein*min)

.2

.1

0

-.1

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

MMSE

Korrelation zwischen MAO-B Aktivität und MMSE mit VITA & Centenarian

Centenarian

VITA

MAOB activität (nmol/mg protein*min) = .229 - .004 * MMSE; R^2 = .162

P<0.0001

MAO-B Aktivität ist signifikant erhöht in niedrigere MMSE


,25 Hauptuntersuchung

,2

,15

,1

MAOB Aktivität (nmol/mg protein*min)

,05

0

-,05

MAO Aktivität und MAO-B intron 13 polymorphism in VITA

AA

GA

N=45

GG

N=19

N=22

N=21

N=21

Männer

Frauen


MAO-B Aktivität: Effekt des Rauchens Hauptuntersuchung

1

,9

,8

,7

,6

,5

MAOB Aktivität (nmol/mg protein*min)

,4

,3

,2

N=324

N=247

,1

0

-,1

Raucher

Nicht Raucher

Rauchen reduziert MAO-B Aktivität (p=0.077)


Erythrocyten SOD (SOD1) Aktivität in erster Rekrutierung Hauptuntersuchung

der VITA-Studie

1,2

1

,8

,6

SOD Aktivität (U/µg protein)

,4

N=481

N=16

N=14

N=16

,2

0

-,2

Gesund

DAT

Mix

Vascular


1,2 Hauptuntersuchung

1

,8

,6

SOD Aktivität (U/µg protein)

,4

,2

0

-,2

16

18

20

22

24

26

28

30

32

MMSE

Korrelation zwischen SOD Aktivität und MMSE-VITA Studie

R^2 = 0.003 (ANOVA p=0.1755)

SOD Aktivität ist tendenziell niedriger bei niedrigerm MMSE


1.2 Hauptuntersuchung

1.2

1

P<0.005

Männer

1

.8

SOD activität (U/µg protein)

.8

.6

Frauen

SOD activität (U/µg protein)

.6

.4

.4

N=191

.2

N=88

.2

0

Centenarian

VITA

0

Centenarian

VITA

SOD Aktivität in VITA-Studie vs. Centenarian-Projekt

P<0.005

N=117

N=74

N=22

N=66

SOD Aktivität ist signifikant niedriger in Centenarian (Demenz),

speziell bei Frauen


1,2 Hauptuntersuchung

1

,8

Centenarian

SOD Aktivität (U/µg protein)

,6

VITA

,4

,2

0

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

MMSE

SOD activity (U/µg protein) = ,264 + ,003 * MMSE; R^2 = ,023

Korrelation Zwischen SOD Aktivität und MMSE:

VITA & Centenarian

Bartlett-Test P<0.05

SOD Aktivität signifikant erniedrigt bei niedrigerem MMSE


11 Hauptuntersuchung

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

Plasma lactoferrin: VITA-Studie

12

10

8

6

LTF plasma Spiegel

N=1

4

N=5

N=4

N=48

2

0

-2

Mix

Vascular

DAT

Gesund

MMSE

R^2 = 0.017 (ANOVA p=0.3361)

Bei DATtendiert Lactoferrin erniedrigt zu sein (ANOVA p=0.32)


12 Hauptuntersuchung

12

10

10

8

8

LTF

6

6

LTF Plasma Spiegel

4

4

2

2

0

0

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

Centenarian

VITA

MMSE

Plasma Lactoferrin Spiegel in VITA-Studie vs. Centenarian-Projekt

LTF = 2.143 + .018 * MMSE; R^2 = .014

In Cenetnarian (Demenz) LTF Spiegel tendiert erniedrigt zu sein


Conclusions
Conclusions Hauptuntersuchung

  • Only small (insignificant) trends towards an association between oxidative stress and cognition in the context of a community-based study at age 75

  • Longitudinal observations will help to prove whether oxidative stress related markers will help to predict cognitive decline and Alzheimer dementia in the VITA study.


Vita team
VITA-Team Hauptuntersuchung

LBI für Altersforschung, Wien


DANKE Hauptuntersuchung

University of Würzburg, Clinic of Psychiatry and Psychotherapy, Würzburg, Germany

Prof P. Riederer

Dr. E. Koutsilieri

R. Schlöber

M. Fischer

J. Li

M. Hofmann

Ludwig Boltzmann Institute for Aging Research, Vienna, Austria

Prof. KH Tragl Mag. S. Weissgram Fr. U. Laure

Prof. W. Danielczyk Dr. N. Moustafaie Fr. T. Stelzhammer

Prof.. P. Fischer Dr. W. Krampla

Prof. KA Jellinger Prof. Dr. P. Bauer

Mag. S. Jungwirth Dr. S. Torma

Dr. K. Huber Doz. Dr. G. Hinterberger

Geriatric Centre `Wienerwald', Vienna, Austria

Dr. N. Sterba

Dr. W. Adamcyk

Dr. B. Dittrich

Dr. F. Müller

Dr. K. Oberegger

Dr. I. Wichart

Dr. G. Gatterer

Für das hilfsmittel für VITA Studie


ad