Citocromo P450
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Citocromo P450. citocromo P450 è una monoossigenasi che catalizza la reazione di ossidrilazione Sub-H + O 2 + NADP H + H +  Sub- O H + NADP + + H 2 O. Coinvolto nel metabolismo di numerosi composti idrofobici sostanze endogene come il colesterolo, steroidi e lipidi

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Presentation Transcript


Citocromo p450

Citocromo P450


Citocromo p450

citocromo P450

è una monoossigenasi che catalizza la reazione di ossidrilazione

Sub-H + O2 + NADPH + H+ Sub-OH + NADP+ + H2O

  • Coinvolto nel metabolismo di numerosi composti idrofobici

  • sostanze endogene come il colesterolo, steroidi e lipidi

  • - sostanze esogene come farmaci,inquinanti ambientali

Localizzazione cellulare

Mitocondrio: colesterolo, ormoni steroidei

Enzimi specifici

Reticolo endoplasmatico: xenobiotici

Enzimi poco specifici

Localizzazione d’organo

Fegato

Apparato gastrointestinale

Ghiandola surrenale


Citocromo p450

H2O

2 H+

S-OH

S-H

Fe2+-S

FAD

NADPH

+ H+

NADP+

Fe3-eme

FLAVOPROTEINA

adrenodossina

reduttasi

PROTEINA Fe-S

adrenodossina

Cit P450

Fe 3+-S

Fe2-eme

FADH2

O2

H2O

S-OH

S-H

FAD

NADPH

+ H+

NADP+

Fe3-eme

citocromo P450

reduttasi

Cit P450

Fe2-eme

FADH2

O2

sistema di trasporto coinvolge una flavoproteina ed una proteina Fe-S membrana mitocondriale interna

sistema di trasporto microsomiale del citocromo P450

2 H+


Citocromo p450

CYP450 superfamiglia di geni - 60 geni nell’uomo

Famiglie (geni differenti) 1,2,3,etc < 40% identità

Sottofamiglia 2A,2B,2C etc 40-55%identità

Stessa famiglia 2A1, 2A2, 2A3 etc >55% identità

Substrati endogeni.

Acido arachidonico ed acidi grassi

Sali biliari (CYP 7A1 = 7 idrossilasi)

Ormoni steroidei

Vitamine liposolubili

retinolo  acido retinoico

CYP3A4 = Vit D325-idrossilasi

Xenobiotici

CYP2E1: metabolizza etanolo

CYP3A4: metabolizza il >30% dei farmaci

CYP 2C9.

CYP 2D6: esistenza di forme polimorfiche


Citocromo p450

METABOLISMO degli XENOBIOTICI

  • Gli xenobiotici sono SOSTANZE LIPOFILE

  • Il metabolismo è essenzialmente mirato a renderle più idrofile attraverso:

  • Metabolismo di fase I : introduzione di un gruppo ossidrilico (-OH)

  • Citocromo P450 del R.E.

  • Metabolismo di fase II:

  • coniugazione con un composto endogeno polare

  • (acido glucuronico, solfato, glutatione)

    • U DP glucuronil transferasi

    • Solfotransferasi

    • Glutatione S-transferasi

      Diventano solubili in acqua- eliminati con la bile o con le urine


Citocromo p450

I livelli di P450 del R.E. variano da individuo ad individuo per fattori genetici e/o ambientali

Diminuzione: - mutazioni del gene

- esposizione a fattori ambientali

- inibitori

Aumento:- duplicazione del gene

- esposizione a fattori ambientali

- induttori


Citocromo p450

Citocromo P450

  • Ciascuna isoforma può trasformare substrati diversi per la presenza di siti di riconoscimento per i diversi substrati

  • Ciascun substrato può essere trasformato da più isoforme

  • Molte isoforme sono inducibili dai substrati stessi e

    producendo così variazioni nei livelli dell’enzima

  • Polimorfismi genetici possono predisporre individui diversi

    ad una diversa capacità metabolica verso uno stesso xenobiotico (farmacogenetica)


Citocromo p450

Controllo trascrizionale degli enzimi di fase I e II tramite recettori nucleari: recettori per gli steroidi/xenobiotici attivati dai ligandi

Sensori degli xenobiotici

AhR = recettore per gli idrocarburi

PXR = recettore X del pregnano

ACR = recettore costitutitvo per gli androstani

formano eterodimeri con RXR

(recettore per l’acido retinoico)

riconoscono nel promotore dei geni CYP

XRE = xenobiotic reasponse element


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