Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou
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Modélisation : approche par les moments statistiques Alain Bousquet-Mélou PowerPoint PPT Presentation


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Modélisation : approche par les moments statistiques Alain Bousquet-Mélou. M2Pro P2M. Synonymes. Approche par les Temps Moyens de Résidence (Mean Residence Time = MRT) Approche Modèle-independante Approche Non-compartimentale Approche par les Moments Statistiques. Standard deviation.

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Modélisation : approche par les moments statistiques Alain Bousquet-Mélou

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Presentation Transcript


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Modélisation : approche par les moments statistiques

Alain Bousquet-Mélou

M2Pro P2M


Synonymes

Synonymes

  • Approche par les Temps Moyens de Résidence (Mean Residence Time = MRT)

  • Approche Modèle-independante

  • Approche Non-compartimentale

  • Approche par les Moments Statistiques


Moments statistiques

Standard deviation

Valeurs de la variable aléatoire

Mean

Moments statistiques

  • Décrivent la distribution d’une variable aléatoire :

    • position, dispersion, forme ...


Moments statistiques1

Moments statistiques

Soit X une variable aléatoire et f(x) sa fonction densité de probabilité

Moment d’ordre n :

Expression

mathématique

Paramètre

pharmacocinétique

X = temps passé dans le système

= « Area Under the Curve

= « Area Under the (first) Moment Curve


Approche par les moments statistiques

Approche par les Moments Statistiques

Interprétation stochastique du devenir d’une molécule

  • On considère le comportement individuel de chaque molécule

    • Hypothèse : les mouvements entre les espaces cinétiques (transfert) sont indépendants et selon des probabilités fixes

  • Le temps passé dans le système par chaque molécule est considéré comme une variable aléatoire

  • Les moments statistiques sont utilisés pour décrire la distribution de cette variable aléatoire

    • Ils renseignent de façon plus générale sur le comportement des molécules dans le système


Le temps moyen de r sidence

Le Temps Moyen de Résidence


Temps moyen de r sidence

Temps Moyen de Résidence

Principe (1) :

  • On veut mesurer le temps que chaque molécule administrée passe dans le système : t1, t2, t3…tn

  • MRT = la moyenne de tous les temps passés

    MRT =

Entrée à T = 0

n1*t1 + n2*t2 + n3*t3 +...+ nn*tn

N

Sorties : aux temps t1, t2, …,tn

Avec N = n1 + n2 + n3 + … + nn


Temps moyen de r sidence1

Temps Moyen de Résidence

Principe (2) :

  • Sous un minimum d’hypothèses,la courbe des concentrations plasmatiques fournit les informations permettant de calculer le temps moyen passé dans le système


Temps moyen de r sidence2

Temps Moyen de Résidence

Principe (3) :

Une seule sortie, à partir du compartiment de mesure

Elimination du premier ordre : cinétique linéaire

Entrée (substance exogène, endogène)

Compartiment central (mesure)

recirculation

échanges

Sortie unique : excrétion, metabolisme


Temps moyen de r sidence3

C

C1

AUCDt

C(t1) x t

(t)

t1

X N

X N

n1 =

=

AUCtot

AUCtot

Temps Moyen de Résidence

Principe (4) :

Conséquence de la linéarité

  • AUCtot est proportionnelle à la dose, donc à N

  • Le nombre n1 de molécules éliminées dans l’intervalle [t1 ; t1+t] est proportionnel à AUCDt:

  • N molécules administrées dans le système à t=0

  • Toutes les molécules éliminées à t1 ont un temps de résidence dans le système égal à t1


Temps moyen de r sidence4

Temps Moyen de Résidence

Principe (5) :

Avec t petit : toutes les molécules éliminées à t1 + t ont un temps de résidence égal à t1

On fait la somme de tous les temps de résidence :

- n1 molécules passent t1 dans le système,

- n2 molécules passent t2 dans le système …

C

C1

Cn

C(1) x t

AUCTOT

t1 : t1 x x N

tn : tn x x N

n1

(t)

tn

t1

C(n) x t

AUCTOT

Cn x t x N

C1 x t x N

MRT = t1x   tn x N

AUCTOT

AUCTOT


Temps moyen de r sidence5

Temps Moyen de Résidence

Principe (6) :

Cn x t x N

C1 x t x N

MRT = t1x   +tn x  N

AUCTOT

AUCTOT

MRT = t1xC1 x t  +tn x Cn x t AUCTOT

 ti x Ci x t

 t C(t) t

MRT = =

AUCTOT

 C(t) t


Temps moyen de r sidence6

Temps Moyen de Résidence

Limits of the method:

  • 2 exit sites

  • Statistical moments obtained from plasma concentration inform only on molecules eliminated by the central compartment

Central

compartment (measure)


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Les méthodes de calcul

  • Analyse non-compartimentale

    Trapèzes (intégration numérique)

  • Ajustement avec une équation polyexponentielle

    Paramètres de l’équation : Yi, li

  • Analyse avec un modèle compartimentalParamètres du modèle : kij


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

C(t) en fonction de t

txC(t) en fonction de t

From: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics – Concepts and Applications, 3rd edition, Williams and Wilkins, 1995, p. 487.


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

(Ci + Ci-1)

(Ci x ti + Ci-1 x ti -1)

 (ti - ti-1) x

 (ti - ti-1) x

2

2

Analyse non-compartimentale

Calcul des aires par intégration numérique

Trapèzes linéaires ou log-linéaires

AUC

AUMC


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Analyse non-compartimentale

AUC Determination

AUMC Determination

C x t

(mg/L)(hr)

0

2.00

3.39

3.50

3.01

2.00

0.45

Area

(mg.hr2/L)

-

1.00

5.39

6.89

6.51

7.52

9.80

37.11

Time (hr)C (mg/L)

0 2.55

1 2.00

3 1.13

5 0.70

7 0.43

10 0.20

18 0.025

Area (mg.hr/L)

-

2.275

3.13

1.83

1.13

0.945

0.900

Total 10.21


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Analyse non-compartimentale

Par extension, on appelle analyse non compartimentale l’utilisation de la méthode des trapèzes pour calculer les aires et les paramètres paharmacocinétiques dérivés

  • MRT = AUMC / AUC

  • Clairance = Dose / AUC

  • Vss = Cl x MRT =

  • F% = AUC EV / AUC IVDEV = DIV

Dose x AUMC

AUC2


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Les méthodes de calcul

  • Analyse non-compartimentale

    Trapèzes (intégration numérique)

  • Ajustement avec une équation polyexponentielle

    Paramètres de l’équation : Yi, li

  • Analyse avec un modèle compartimentalParamètres du modèle : kij


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Ajustement avec une équation

Calcul des aires par intégration mathématique

Pour n=1


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Les méthodes de calcul

  • Analyse non-compartimentale

    Trapèzes (intégration numérique)

  • Ajustement avec une équation polyexponentielle

    Paramètres de l’équation : Yi, li

  • Analyse avec un modèle compartimentalParamètres du modèle : kij


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Analyse avec un modèle compartimental

Exemple : système à deux compartiments

Soit K la matrice 2x2 du système d’équations différentielles

X1

X2

a11

a12

dX1/dt

K =

a21

a22

dX2/dt


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Analyse avec un modèle compartimental

Exemple : système à deux compartiments

Soit K la matrice 2x2 du système d’équations différentielles

Alors la matrice (- K-1) donne les MRT dans les compartiments

Dose dans 1

Dose dans 2

MRT11

MRT12

Comp 1

(-K-1) =

MRT21

MRT22

Comp 2

MRTsystème = MRTcomp1 + MRTcomp2


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Analyse avec un modèle compartimental

a11

a12

K =

a21

a22

1

- a22

a12

(-K-1) =

x

D

a21

- a11

avec D = a11xa22 – a12xa21


Mrt syst me

MRT Système

Une propriété fondamentale des MRT :ADDITIVITE

  • Temps Moyens d’absorption / de dissolution

  • MRT des compartiments central et périphériques


Temps moyen d absorption mat

Temps Moyen d’Absorption(MAT)


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Le Temps moyen d’absorption

Définition : temps moyen nécessaire à l’arrivée du médicament dans le compartiment central

IV

EV

Ka

1

A

K10

F = 100%

!

Car biodisponibilité = 100%


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Le Temps moyen d’absorption

IV

Biodisponibilité incomplète

Ka1

1

EV

A

K10

Ka2


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Le Temps moyen d’absorption

IV

Biodisponibilité incomplète

Ka1

1

EV

A

K10

Ka2

Quelle condition nécessaire à la validité du calcul par les aires n’est-elle pas vérifiée ?

Une seule sortie du système par le compartiment d’observation !


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Le Temps moyen d’absorption

Ka1

K10

Ka1=Ka2=0.5

K10= 1

Ka2

= 1+ 1 = 2 h

= 1 + 0.5 x1 = 1.5 h


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Relation entre MRTA et MAT

IV

Biodisponibilité incomplète

Ka1

1

EV

A

K10

Ka2

avec


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Relation entre MRTA et MAT

1

1

A

B

K10

K10

4

1

1

1

MRTA = = 0.5 h

MRTB = = 0.2 h

(1 + 1)

(4 + 1)

1

1

F = = 0.5

F = = 0.2

(1 + 1)

(4 + 1)

0.5

0.2

MATA = = 1 h

MATB = = 1 h

0.5

0.2


Temps moyen de dissolution mdt

Temps Moyen de Dissolution(MDT)


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

solution

comprimé

solution

Le Temps moyen de dissolution

Mesure in vivo de la vitesse de dissolution dans le tractus digestif

absorption

dissolution

Tractus digestif

sang

MDT = MRTcomprimé - MRTsolution


Temps moyen de r sidence dans le compartiment central mrt c et le compartiment p riph rique mrt t

Temps Moyen de Résidence dans le compartiment central (MRTC) et le compartiment périphérique (MRTT)


Mrt central et mrt tissus

MRTC

MRTT

MRTcentral et MRTtissus

Entrée

MRTsystème = MRTC + MRTT

Sortie (unique) : excrétion, métabolisme


Le temps moyen de transit mtt

Le Temps Moyen de Transit (MTT)


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Le Temps moyen de transit (MTT)

  • Définition :

    • Durée moyenne d’une visite dans un compartiment


Compartiment central mtt central

Compartiment central : MTTcentral

Le Temps moyen de transit (MTT)

Après administration intraveineuse

N.B. : nécessite une estimation précise de C(0)


Le nombre moyen de r sidences mrn

Le Nombre Moyen de Résidences(MRN)


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

MRT

MRN =

MTT

Le Nombre moyen de visites (MRN)

  • Définition :

    • Nombre moyen de fois que chaque molécule entre dans un compartiment après son injection dans le système

    • Nombre moyen de visites dans un compartiment

    • Pour un compartiment :


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Interprétation stochastique du comportement cinétique

Nombre Moyen

de visites

R+1

R

IV

Cldistribution

MRTT

(toutes les visites)

MTTT

(une seule visite)

MRTC

(toutes les visites)

MTTC

(une seule visite)

R

nombre

de cycles

Clredistribution

Clelimination


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

MRTC

MRTT

MTTT =

MTTC

R

R + 1 =

Interprétation stochastique du comportement cinétique

Après administration intraveineuse

MRTsystème = AUMC / AUC

MRTT = MRTsystème- MRTC

MRTC = AUC / C(0)

MTTC = -C(0) / C’(0)


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Interprétation stochastique du comportement cinétique

Digoxin

21.4 e-1.99t + 0.881 e-0.017t

Cld = 52 L/h

Déterministe vs stochastique

0.3 h

MTTC : 0.5h

MRTC : 2.81h

Vc 34 L

MTTT : 10.5h

MRTT : 46h

VT : 551 L

4.4

41 h

ClR = 52 L/h

Stochastique

Cl = 12 L/h

Déterministe

1.56 h-1

VT : 551L

Vc : 33.7 L

MRTsystem = 48.8 h

0.095 h-1

0.338 h-1

t1/2 = 41 h


Mod lisation approche par les moments statistiques alain bousquet m lou

Interprétation stochastique du comportement cinétique

Déterministe vs stochastique

Gentamicin

y =5600 e-0.281t + 94.9 e-0.012t

Cld = 0.65 L/h

t1/2 =3h

MTTC : 4.65h

MRTC : 5.88h

Vc : 14 L

MTTT : 64.5h

MRTT : 17.1h

VT : 40.8 L

0.265

t1/2 =57h

ClR = 0.65 L/h

Stochastique

Clélimination = 2.39 L/h

Déterministe

0.045 h-1

MRTsystem = 23 h

VT : 40.8L

Vc : 14 L

0.016 h-1

0.17 h-1

t1/2 = 57 h


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