ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ

1. Υπογοναδισμός μετά ριζική προστατεκτομή (PSA<0,001)Βάιος ΠαπαδημητρίουΗράκλειο, 2 Οκτωβρίου 2009 ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ

2. Gooren LJ, Behre HM, Saad F, Frank A, Schwerdt S. Diagnosing and treating testosterone deficiency in different parts of the world. Results from globalmarket research. Aging Male 2007;10:173–81

3. Υποθάλαμος – GnRH + Υπόφυση – – InhTDHTE2 TE2 LH FSH Όρχεις + + Κύτταρα Sertoli + T Κύτταρα Leydig Σπερματικά σωληνάρια Σπέρμα Η παραγωγή τεστοστερόνηςρυθμίζεται από το γεννητικό άξονα LH = ωχρινοποιητική ορμόνη; FSH = θυλακιοτρόπος ορμόνη, GnRH = εκλυτική των γοναδοτροπινών ορμόνη,Inh = ανασταλτίνη, T = τεστοστερόνη, DHT = διυδροστετοστερόνη, E2 = οιστραδιόλη

4. Επίπεδα τεστοστερόνης στη διάρκεια της ζωής του άνδρα B  ΚΙΡΚΑΔΙΑ A  ΕΠΟΧΙΚΗ 800 – 600 – 400 – 200 – 800 – 600 – 400 – 200 – 3 6 9 Μήνες 6  12 18 Ώρες 21 14 7 3.5 0 600 400 200 100 0 A Συγκέντρωση τεστοστερόνης (ng/dL) C Συγκέντρωση τεστοστερόνης (nmol/L) B Ewing LL, et al. Int Rev Physiol. 1980;22:41-115. Εμβρυ- ική Νεο- γνική Προ-εφηβική Εφηβική Ενήλικη Γεροντική • Τα φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης κυμαίνονται μεταξύ 300-1000ng/dl • Η έκκριση της τεστοστερόνης έχει κιρκάδιο ρυθμό με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις με την αφύπνιση το πρωί και τις χαμηλότερες το απόγευμα και το βράδυ

5. Η τεστοστερόνηκαι οι μεταβολίτες της • Οι δράσεις της τεστοστερόνης είναι άμεσες μέσω της αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα των ανδρογόνων ή έμμεσες μέσω της μετατροπής της στους 2 κύριους μεταβολίτες της: την DHT (διυδροτεστοστερόνη) και την οιστραδιόλη.

6. Δράσεις της τεστοστερόνης ΚΝΣLibido, διάθεση ΔέρμαΑύξηση τριχών καιπαραγωγής σμήγματος, αλωπεκία ΜύεςΑύξηση μάζας και δύναμης ΉπαρΣύνθεση πρωτεϊνών ΝεφροίΔιέγερση της παραγωγής ερυθροποιητίνης ΟστάΕπιτάχυνση γραμμικής αύξησης, σύγκλειση επιφύσεων Μυελός των οστώνΔιέγερση των stem cells Γεννητικά όργαναΑύξηση μεγέθους πέους και προστάτη, σπερματογένεση Morley JE, et al. Metab 2000, 49:1239-1242. AACE Hypogonadism Task Force Endocrinol Pract 2002, 8:439-456

7. Ορμονικές μεταβολές στον άνδρα με την πάροδο της ηλικίας 80 Τεστοστερόνη SHBG (συνδετική σφαιρίνη στεροειδών φύλου) 70 60 50 nmol/L 40 30 20 10 0 <34 35-44 45-54 55-64 65-74 >75 Ηλικία (έτη) Heaton and Morales. Sex Dysfunction in Medicine 2000, 1:105-111

8. Στυτική δυσλειτουργία μετά τη ριζική προστατεκτομή • Βλάβη σηραγγωδών νεύρων-νευροαπραξία (ελάττωση NOS- αυξημένη απόπτωση ) • Αύξηση φλεβικής διαφυγής (35% έχουν φλεβική διαφυγή 12 μήνες μετά RP) • Διεγχειρητικό αρτηριακό τραύμα

9. Υπογοναδισμός μετά τη ριζική προστατεκτομή • Η πλειοψηφία των ασθενών επιθυμεί βελτίωση της ποιότητας ζωής • Η συχνότητα του υπογοναδισμού σε άνδρες μετά από ριζική προστατεκτομή είναι παρόμοια ή ακόμα μεγαλύτερη από το γενικό πληθυσμό • Πλεονεκτήματα θεραπείας υποκατάστασης στο συμπτωματικό υπογοναδικό άνδρα μετά RP: βελτίωση σεξουαλικής επιθυμίας, διάθεσης, στυτικής λειτουργίας, οστικής πυκνότητας

10. Υποκατάσταση Τ μετά από ριζική προστατεκτομή • Non-responders σε αναστολείς PDE-5 συχνά είναι υπογοναδικοί. Η συμπληρωματική υποκατάσταση Τ μπορεί να οδηγήσει σε ανταπόκριση Padma-Nathan H. PDE-5 inhibitor therapy for erectile dysfunction secondary to nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Rev Urol 2005;7(2 suppl):S33–8. • Βελτίωση νευρικής λειτουργίας Rogers RS, Graziottin TM, Lin CS, Kan YW, Lue TF. Intracavernosal vascular endothelial growth factor (VEGF) injection and adeno-associated virusmediated VEGF gene therapy prevent and reverse venogenic erectile dysfunction in rats. Int J Impot Res 2003;15:26–37. • Ελάττωση φλεβικής διαφυγής

11. Σημερινό status • The Endocrine Society Clinical Guidelines: “We recommend against starting testosteronetherapy in men with breast or prostate cancer, althoughthe low quality of evidence was noted…’’ • AUA: καμία σύσταση ή κατευθυντήρια οδηγία για τη θεραπεία Τ σε ασθενείς με ιστορικό καρκίνου του προστάτη • FDA: να αναφέρεται στις συσκευασίες ότι αντενδεικνύεται σε ασθενείς που έχουν ιστορικό προστατικού καρκίνου

12. Σχετίζεται η χορήγηση τεστοστερόνης με τον καρκίνο του προστάτη;

13. Θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη - Μεταβολές του προστάτη • Μεταβολέςστα επίπεδα PSA • Μικρή αύξησηστα επίπεδα PSA (περίπου 15%, 0,2 ng/mL – 0,5 ng/mL) • Μεταβολές στο μέγεθος του προστάτη • Μικρή αλλά στατιστικά σημαντικήαύξησητου μεγέθους (περίπου 15%) • Οι περισσότεροι υπογοναδικοί άνδρεςέχουν μικρούς προστάτες • Καλοήθης υπερπλασία του προστάτη • Πολλαπλέςμελέτες έχουναποτύχεινααποδείξουνότι η ποιότητα της ούρησηςεπιδεινώνεται με την υποκατάσταση τεστοστερόνης Rhoden EL and Morgentaler A. N Engl Med 2004, 350:482-492

14. Επίδρασητης τεστοστερόνης στα επίπεδα του PSA ορού • Σε συγκριτική μελέτη gel τεστοστερόνης vs patch vs placebo, το PSA με το gel και το patchπαρουσίασε μικρές αυξήσεις

15. ΠΗΓΗ ΤΗΣ ΑΠΑΓΟΡΕΥΣΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΥ ΣΕ PCa:ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ I. The effect of estrogens and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate Cancer Res., 1941 II. The effect of castration on advanced carcinoma of the prostate gland Arch. Surg., 1941 Charles HUGGINS 1901-1997 1966 Nobel Prize

16. Υποχώρηση της όξινης φωσφατάσης μετά από ελάττωση της Τ με ευνουχισμό ή οιστρογονική θεραπεία • Αύξηση της όξινης φωσφατάσης με χορήγηση τεστοστερόνης Όπως χαρακτηριστικά ανέφερε ο ίδιος ο Huggins, η τεστοστερόνη είναι ‘λάδι στη φωτιά’ του προστατικού καρκίνου

17. Επιβεβαίωση του μοντέλου : Τραγικά αποτελέσματα από τη χορήγηση τεστοστερόνης σε ασθενείς με PCa Prout GR, Brewer WR. Response of men with advanced prostatic carcinoma to exogenous administrationof testosterone. Cancer 1967;20:1871–8 Fowler JE, Whitmore WF Jr. The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenoustestosterone. J Urol1981;126:372–5 ‘Η χορήγηση τεστοστερόνης σε ασθενείς με PCa είναι τροφή για έναν πεινασμένο όγκο’

18. 1980… • Ριζική προστατεκτομή (1982) • PSA Stamey TA, Yang N, Hay AR. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N EnglJ Med 1987;317:909–16 • LH-RH ανάλογα (αγωνιστές) Hypothalamic FSH and LH-regulating hormone. Structure, physiology and clinical studies. Fertil. Steril. ,1971 A peptide inhibitor of luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH).J Clin Endocrinol Metab., 1973 Andrew SCHALLY Nobel Prize 1977

19. 2 νέες ιδέες… • Testosterone flare • Ολικός ανδρογονικός αποκλεισμός

20. Επανεξετάζοντας τις αποδείξεις… Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1:293–7 3 ασθενείς θεραπεύθηκαν με Τ, αποτελέσματα για δύο, ο ένας ευνουχισμένος… Huggins C, Stevens RE, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209–23 3 ευνουχισμένοι ασθενείς έλαβαν Τ…

21. Επανεξετάζοντας τις αποδείξεις… Prout GR, Brewer WR. Response of men with advanced prostatic carcinoma to exogenous administrationof testosterone. Cancer 1967;20:1871–8 Μια ομάδα 26 ανδρών με προχωρημένη νόσο που δεν είχαν υποβληθεί σε ορμονικό χειρισμό, δεν είχαν κλινικές συνέπειες ή αύξηση της όξινης φωσφατάσης από τη χορήγηση Τ για αρκετές εβδομάδες

22. Επανεξετάζοντας τις αποδείξεις… Fowler JE, Whitmore WF Jr. The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenoustestosterone. J Urol1981;126:372–5 Μόλις 4 από τους 52 συνολικά ασθενείς δεν είχαν υποβληθεί σε ορμονικό χειρισμό. Οι συγγραφείς τονίζουν ότι αυτοί οι ασθενείς δεν είχαν τις ίδιες καταστροφικές συνέπειες από τη χορήγηση Τ και συνέχισαν να λαμβάνουν ημερησίως Τ έως 310 ημέρες!

23. ‘Ο καρκίνος του προστάτη δεν παρατηρείται σε ευνούχους’ Hovenanian MS, Deming CL. Theheterologous growth of cancer of the human prostate. Surg GynecolObstet 1948;86:29–35 Όμως… Sharkey DA, Fisher ER. Carcinoma of the prostate in the absence of testicular tissue. J Urol 1960;83:468–70 Daniell HW. A worse prognosis for men with testicular atrophy at therapeutic orchiectomy for prostate carcinoma. Cancer 1998;83:1170–3

24. Μετά το 1990… Μακροχρόνιες μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν ότι άνδρες με PCa είχαν υψηλότερα επίπεδα Τ από άνδρες χωρίς PCa ή ότι άνδρες με υψηλή Τ είχαν αυξημένο κίνδυνο νόσησης. • Hsing AW. Hormones and prostate cancer:What’s next? Epidemiol Rev 2001;23:42–58 • Eaton NE, Reeves GK, Appleby PN, et al. Br J Cancer 1999; 80:930–4 • Stattin P, Lumme S, Tenkanen L, et al. Int J Cancer 2004;108:418–24 Barrett-Connor E, Garland C, McPhillips JB, et al. Cancer Res 1990;50:169–73 • Parsons JK, Carter HB, Platz EA, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:2257–60 • Gann PH, Hennekens CH, Ma J, et al. J Natl Cancer Inst 1996;88:1118–26

25. Επίπεδα τεστοστερόνης πριν τη διάγνωση Συγκέντρωση τεστοστερόνης (ng/dL) Χρόνος πριν τη διάγνωση (έτη) Carter HB, et al. Prostate.1995;27:27-31

26. Καρκίνος του προστάτη και επίπεδα τεστοστερόνης στη διάγνωση 430 410 370 280* T (ng/dL)  5  8 6 7 Gleason score n = 156. * p < 0.01. Schatzl G, et al. Prostate. 2001;47:52-8.

27. Yamamoto S, Yonese J, Kawakami S, Ohkubo Y,Tatokoro M, Komai Y et al: Preoperative serumtestosterone level as an independent predictor oftreatment failure following radical prostatectomy.Eur Urol 2007; 52: 696 Ο κίνδυνος βιοχημικής υποτροπής μετά RP στην 5ετία ήταν 2,7 φορές μεγαλύτερος σε άνδρες με χαμηλά προεγχειρητικά επίπεδα τεστοστερόνης!

28. Μετά το 1990… Morgentaler A, Bruning CO, DeWolf WC. Incidence of occult prostate cancer among men with low total or free serum testosterone. JAMA 1996;276:1904–6 14% ποσοστό PCa σε βιοψίες υπογοναδικών ανδρών

29. Οι μελέτες υποκατάστασης Τ ανέδειξαν ετήσιο ποσοστό ανίχνευσης PCa περίπου 1% Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med 2004;350:482–92

30. Θεραπεία υποκατάστασης σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου Rhoden EL, Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003;170:2348–51

31. Endogenous Hormones, Prostate Cancer CollaborativeGroup, Roddam AW, Allen NE, Appleby P,Key TJ. Endogenous sex hormones and prostatecancer: A collaborative analysis of 18 prospective studies. JNCI 2008;100:170–83 • Η συνδυασμένη ανάλυση ξεκάθαρα απέτυχε να αποδείξει συσχέτιση του κινδύνου για PCa και επιπέδων τεστοστερόνης • Οι διαθέσιμες αποδείξεις σήμερα υποστηρίζουν ισχυρά ότι μεταβολές της τεστοστερόνης μέσα στα φυσιολογικά όρια έχουν ελάχιστη ή καθόλου επίδραση στον προστάτη (ΚΥΠ ή PCa)

32. Saturation curve Morgentaler A. Testosterone replacement therapyand prostate cancer. Urol Clin North Am 2007;34:555–63 Υπάρχει απότομη ανταπόκριση του PCa σε συγκεντρώσεις Τ σε επίπεδα ευνουχισμού, φθάνοντας ένα σημείο μέγιστης προστατικής διέγερσης, πάνω από το οποίο περαιτέρω αυξήσεις της τεστοστερόνης δεν έχουν αποτέλεσμα στον προστάτη.

33. Θεραπεία υποκατάστασης μετά από ριζική προστατεκτομή Kaufman JM, Graydon RJ. Androgen replacement after curative radical prostatectomy for prostate cancer in hypogonadal men. J Urol 2004;172:920–2 (7 ασθενείς, όχι υποτροπή εώς τα 12 έτη) Agarwal PK, Oefelein MG. Testosterone replacement therapy after primary treatment for prostate cancer. J Urol 2005;173:533–6 (10 ασθενείς μετά RP, όχι υποτροπή) Khera M,et al: The safety and efficacy of testosterone replacement therapy following radical prostatectomy. J Urol, suppl., 2007; 177: 384,abstract 1164 (21 ασθενείς, όχι υποτροπή ) Nabulsi O et al: Outcomes analysis of testosterone supplementation in hypogonadal men following radical prostatectomy. J Urol, suppl., 2008; 179:406, abstract 1181 (1 υποτροπή 12 μήνες μετά RP σε Gleason 8) Davila HH et al: Analysis of the PSA responseafter testosterone supplementation in patientswho have previously received management fortheir localized prostate cancer. J Urol, suppl.,2008; 179: 428, abstract 1247 (1 υποτροπή σε 20 ασθενείς ) Συνολικά βιοχημική υποτροπή σε 2 στους 111 άνδρες (1,8%) που έλαβαν θεραπεία Τ

34. Testosterone replacement therapy following radical prostatectomy.Khera M, Grober ED, Najari B, Colen JS, Mohamed O, Lamb DJ, Lipshultz LI.J Sex Med. 2009;6(4):1165-70 • 57 ασθενείς 53-83 ετών με σημεία υπογοναδισμού (π.χ ελαττωμένη libido και ενέργεια) • Αρνητικά όρια, αρνητικοί λεμφαδένες, ≤cT2, PSA<0,1 ng/dl • 36 μήνεςμετά RP(1-136 μήνες, 2002-2008) • Gel τεστοστερόνης • Παρακολούθηση 13 μήνες (1-99 μήνες) • Αύξηση τεστοστερόνης από 255→459 ng/ml • Όχι αύξηση PSA, καμία βιοχημική υποτροπή

35. Καμία βιοχημική υποτροπή…? • Μόνο 13 μήνες παρακολούθηση… • Έναρξη 36 μήνες μετά την επέμβαση, οπότε αποκλείστηκαν οι ασθενείς με βιοχημική υποτροπή νωρίτερα • Καλά παθολογανατομικά χαρακτηριστικά

36. Μηνύματα για το σπίτι… • Testosterone for prostate cancer: ‘Guilt by association’ • Έως σήμεραδεν υπάρχουν ενδείξειςότιη Tπροκαλεί PCa ή αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης PCa ή διεγείρει τον υποκλινικό καρκίνο κάνοντάς τον κλινικά εμφανή. • Δεδομένα δείχνουν ότι σε άνδρες που εμφανίζουν Ca προστάτη, τα χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης σχετίζονται με πιο επιθετική νόσο, αυξημένη πιθανότητα μεταστάσεων κατά τη διάγνωση και χειρότερη πρόγνωση. • Στις λίγες, μικρές μελέτες που υπάρχουν ως σήμερασε ασθενείς που υποβάλλονται σε RP, δεν φαίνεται να υπάρχει μεγαλύτερο ποσοστό βιοχημικής υποτροπής μετά από θεραπεία υποκατάστασης. • Παρόλαυτά, δεν υπάρχει ακόμα μεγάλη τυχαιοποιημένη, μακροχρόνιαμελέτη της επίδρασης της τεστοστερόνης μετά από ριζική προστατεκτομή…

37. Μηνύματα για το σπίτι… • Ο ουρολόγος πρέπει να συνεκτιμά τις επιθυμίες και προσδοκίες του κάθε ασθενούς μετά RP. • Μέχρι να υπάρξει πιο πειστική βιβλιογραφία, πρέπει να ενημερώνονται εκτενώς οι ασθενείς για τα πλεονεκτήματα και τους θεωρητικούς κινδύνους της υποκατάστασης Τ… • Αν επιλεχθεί η χορήγηση Τ, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά ανά τρίμηνο με DRE, PSA και μέτρηση τεστοστερόνης.

38. EAU Guidelines 2008Investigation, treatment andmonitoringof late-onsethypogonadism inmales ‘Άνδρες που έχουν θεραπευθεί με επιτυχία για προστατικό καρκίνο και πάσχουν αποδεδειγμένα από συμπτωματικό υπογοναδισμό ,είναι υποψήφιοι για θεραπεία υποκατάστασης εάν δεν υπάρχει ένδειξη υπολειπόμενης νόσου.’ ‘Οι κίνδυνοι και τα οφέλη πρέπει να κατανοηθούν απόλυτα από τον ασθενή και η παρακολούθηση πρέπει να είναι πολύ προσεκτική.’

39. Σας ευχαριστώ