药品 GMP 检查中的常见问题

1. 药品GMP检查中的常见问题 王力 2014.4.2（西安）

2. 主要内容 一、药品生产企业的常见问题 二、药品GMP认证检查报告点评

3. 一、药品生产企业的常见问题

4. 药品生产企业的常见问题 • 1、对药品质量的保障完全依赖药品检验报告书 • 在最近的一次飞行检查中，某企业减少三七的投料量，老板反复强调检验合格。

5. 试验目的：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法 USP注射剂无菌测试结果

6. “正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范》（GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定 。” 《中国药典》（2010版）凡例总则第六条规定：

7. 药品生产企业的常见问题 • 2、编造假记录的现象十分普遍 • 不是按照工艺规程生产，而是按照质量标准勾兑 • 生产工艺规程与注册批准的工艺不一致 • 对GMP理解不到位，中药前处理淘洗后烘干再投料

8. 药品生产企业的常见问题 • 3、不按批准的工艺生产

9. 某颗粒剂质量标准的处方中，2122g原药材最终要制成1000g颗粒，每袋装量为3g。经提取浓缩后，相对密度为1.3的稠膏要加入6倍量的蔗糖，稠膏的出膏率大约为20%，既将有大约400g的稠膏产出，再加上6倍量的蔗糖，将有大约2500g的颗粒生成，如果按照每袋3g包装，显然每袋药品相当生药量就不够。某颗粒剂质量标准的处方中，2122g原药材最终要制成1000g颗粒，每袋装量为3g。经提取浓缩后，相对密度为1.3的稠膏要加入6倍量的蔗糖，稠膏的出膏率大约为20%，既将有大约400g的稠膏产出，再加上6倍量的蔗糖，将有大约2500g的颗粒生成，如果按照每袋3g包装，显然每袋药品相当生药量就不够。 药品生产企业的常见问题

10. 企业采用的方法是减少蔗糖的加入量，改为加入不足两倍量的蔗糖。企业没有办理变更手续，合理不合法。企业采用的方法是减少蔗糖的加入量，改为加入不足两倍量的蔗糖。企业没有办理变更手续，合理不合法。 药品生产企业的常见问题

11. 药品生产企业的常见问题 • 4、对GMP理解不到位，完全没有理会GMP的要求

12. 药品生产企业的常见问题 • 将未通过10目筛的大颗粒和通过65目筛的细粉称量好后重新制粒干燥。将最后一次未过筛的大颗粒整理成细粉和最后一机的细粉以及合格颗粒转入总混工序。

13. 第一百三十四条　制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。第一百三十四条　制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。

14. 返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 第一百三十五条　对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

15. 二、检查报告点评

16. 检查报告点评---案例1 主要缺陷：1项 1、现场检查时，2号线出现故障未及时停机，事后未见偏差报告;对葡萄糖氯化钠注射液（250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g批号：H12111203）灭菌报表显示最冷点位置与验证分析结果不一致、T7（顶部喷淋位置）位置在灭菌过程中温度最高达124.8℃, 超过企业温差波动控制标准以及灭菌过程中出现的部分报警数据（如11月12日灭菌温度过低、蒸汽压力过高）、在线悬浮粒子监控过程中的粒子超标（如11月12日14;26分0.5µm粒子超标）等情形未按照偏差进行调查。(第二百五十条) 未按制度执行

17. 检查报告点评---案例1 一般缺陷：19项 1、部分岗位人员培训不到位。（如：灭菌岗位人员对设备报警操作界面不熟:洗灌封岗位人员对在线尘埃粒子监测报警界面不熟）（第二十七条） 2、未考虑辅助房间,特别是设备控制房间对环境的要求。（第四十二条） 3、防虫设施仅有捕杀而无有效地防止进入措施。（第四十三条） 4、仓储未设接受区，不能对货物在入库前做必要的外清。(第六十条) 5、无设备档案的管理文件，设备档案没有集中管理;有文件规定设备的维护保养不得影响产品质量，但没有具体的措施;没有按照设备的分类及使用情况制订维修保养计划。(第七十三条 第七十九条)

18. 检查报告点评---案例1 6、洗灌封机清洁规程内容与实际使用情况不一致，文件规定清洁剂为：注射用水、纯化水和洗洁精，而实际为注射用水在线清洁;未在相应的文件中要求已清洁设备干燥存放。( 第八十四条) 7、注射用水分配系统未规定循环水的流速;对除纯化水、注射用水总送水、总回水和储罐外的其他使用点未定期全检，仅控制微生物限度。( 第一百条) 8、未按规定确认每一包装内的原辅料正确无误;活性炭（批号：120508）、氯化钠（批号：12101014）的仓库货位卡填写不规范，12月的领用记录仅填写了领取数量，未说明具体流向。(第一百一十条) 9、文件的发放、收回、销毁控制记录未体现所发放、收回文件的名称及编号；个别通用性文件未按要求修订。如：大容量注射剂半成品内控质量标准（4-TES-001-00）未考虑不同车间的质量标准，仅制定了六车间葡萄糖氯化钠注射液（250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g）中间体的质量标准。(第一百五十三条)

19. 检查报告点评---案例1 10、葡萄糖氯化钠注射液（250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g）工艺规程内容不完整。（如：仅规定了葡萄糖的投料处方，未明确无水葡萄糖投料的详细处方，未明确投料顺序及灭菌时压力参数的设置）（第一百七十条） 11、葡萄糖氯化钠注射液（250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g批号: H12121701）批生产记录不完整，未包括起泡点试验、环境监测等数据内容；称量记录缺乏原始性，称量是毛重，记录的为净重。(第一百七十五条) 12、对进入C级洁净区的物料未做表面清洁消毒处理的要求;滤芯灭菌后的存放无任何保护措施。(第一百九十七条)

20. 检查报告点评---案例1 13、未保留检验设备(紫外分光光度计、原子吸收分光光度计)自动打印的数据图谱;未建立高效液相色谱用色谱柱及培养箱的使用记录;未按照标示的条件储存培养基，培养基与液体化学试剂共置一室。(第二百二十一条 第二百二十六条) 14、未建立样品分发和接收记录，未明确分样责任人;未按照聚丙烯输液瓶取样规程（3-SOP-005-00）规定的取样周期对聚丙烯输液瓶取样。(第二百二十二条) 15、对葡萄糖氯化钠注射液说明书的修订、新增葡萄糖原料药供应商的情况未纳入变更台账中。(第二百四十条)

21. 检查报告点评---案例1 16、聚丙烯生产厂家中国石化上海化工股份有限公司目前正在审计中，但已列入合格物料供应商名单。(第二百六十二条) 17、未定期进行沉降菌的动态监测及表面微生物的监测。(附录1第十一条) 18、对主要原料（葡萄糖、氯化钠）仅按照法定标准进行了检验，未根据产品特点制定相应的微生物和内毒素控制项目。(附录1第五十二条) 19、未明确规定药液从开始配制到灭菌相应的间隔时间控制标准,未定期监控灭菌前产品微生物的污染水平。(附录1第五十三条附录1第五十八条)

22. 检查报告点评---案例2 一般缺陷： 1、企业制定了质量目标，但内容不符合要求；（第五条） 2、灌装区域生产现场的工具箱放有胶带等杂物，不易清洁；（第七十条） 3、热风循环隧道烘箱没有及时清理爆瓶产生的玻璃屑的有效措施；（第八十四条）

23. 检查报告点评---案例2 4、已清洁的生产用容器未按规定在干燥条件下存放；（第八十五条） 5、注射用水系统消毒时采用纯蒸气灭菌方法，对使用点的小循环系统灭菌过程无记录；（第一百零一条） 6、未按规范要求对原料药利福平（注射用）进行逐件鉴别；（第一百一十条）

24. 检查报告点评---案例2 7、热风循环隧道烘箱未按其风险评估的结果对设计和安装进行确认，仅作了性能和运行确认；（第一百三十八条） 8、注射用利福平质量标准中残留溶剂检查项目的内控标准规定使用无水乙醇，但检验记录显示为乙醇，用词不准确；（第一百五十条） 9、注射用利福平冻干工序的生产操作有加入氮气破坏冻干机腔内真空度的过程，但未在生产操作规程中体现，也未记录；（第一百八十四条）

25. 检查报告点评---案例2 10、配液使用的连接软管未标明使用用途；过滤间用于接注射用水的不锈钢盆、桶无标识；（第一百九十二条） 11、偏差记录显示在生产0.45g注射用利福平（批号：20120482）时在转盘轨道上发现1张标签，经调查确定由于标签粘性不好造成脱落，CAPA处理建议因气温过低时应使用电吹风加热以增加标签的粘性，但未对贴签岗位操作规程进行修订；（第二百五十二条） 12、C级区用洁净服未标明使用期限。（附录1，第二十六条）

26. 检查报告点评---案例3 一般缺陷：14条 1、企业对质量目标理解不全面，其制定的质量目标没有具体的分解到各部门的、可操作性的内容（第5条）。 2、西林瓶小容量注射液操作人员培训不到位，操作不熟练；企业对培训的实际效果的评估缺乏有效性。如2012年11月14日培训台帐显示，综合车间冻干粉针/小容量注射剂生产线灌装岗位操作等11个文件，培训所用时间仅为3个小时（第27条）。 3、亚叶酸钙注射液工艺验证时间为2009年10月，未按规定进行再验证；其岗位SOP增加了搅拌和溶解时间，但对此变更未进行验证。小容量注射剂非最终灭菌与最终灭菌产品采用同一个灭菌柜，未对80℃30分钟流通蒸汽灭菌进行温度分布确认（第47条）。

27. 检查报告点评---案例3 4、企业对洁净区与非洁净区、不同洁净级别之间的压差设置理解不到位，如冻干车间一更与二更间的压差的设置不足10pa（第48条）。 5、富马酸伊布利特注射液设备选型不合适，如其脱碳过滤所选用的装置为布氏漏斗，不便于控制（第71条）。 6、小容量注射剂和大容量注射剂两条生产线共用一台称量用的电子天平，有可能影响到称量的准确性（第75条）。

28. 检查报告点评---案例3 7、部分已清洁的生产用容器具未按规定在干燥的条件下存放（第85条）。 8、未按规范要求对无菌原料药（注射用）进行逐件鉴别（第110条）。 9、冻干车间冻干粉针剂生产线空调系统压差分布验证，实测压差未达到规定的范围，但结论却为合格（第139条）。

29. 检查报告点评---案例3 10、富马酸伊布利特注射液产品工艺验证中对验证的概念不清，将试验批与验证批混淆（第140条第⑤ ）。 11、对冻干原料/粉针剂生产线共线生产的风险评估，其降低风险的措施未纳入SOP（第150条）。 12、粉针剂生产线分装注射用还原型谷胱甘肽，在加料过程中加料斗有少量粉尘溢出（第190条）。

30. 检查报告点评---案例3 13、注射用头孢唑林钠（批号：13700290），检验记录中[酸度]检查项检验记录不完整，如PH计校准时使用了2个缓冲液，但只记录了1个缓冲液（第223条）。 14、厂外车间粉针剂生产线烟雾试验的结果评价，只关注了层流的流型，而忽略了交界区的气流流向（附录第33条）。

31. 检查报告点评---案例4 1、质量风险管理规程实际操作性不强，如未明确相关的组织机构与职责及内部操作流程。（第十五条） 2、企业培训方案或计划内容不全，如缺少培训目的、内容及方式方法等。（第二十六条） 3、 C级洁净区二更洁净服与用过的工作服未分开存放。（第三十四条 一般缺陷）

32. 检查报告点评---案例4 4、 D级洁净区使用的不锈钢桶未在干燥的条件下存放。（第八十五条） 5、 CDDA-12胶塞清洗机正处于清洗状态，悬挂标识与实际状态不符。（第八十七条） 6、多组空气净化机组系统共一套验证方案和报告，但部分数据分散在不同部门未进行归档。（第一百四十八条）

33. 检查报告点评---案例4 7、《粉针用铝塑复合膜包装袋进出洁净区标准操作规程》未对铝塑包装袋使用的结余包装袋送出如何操作作明确规定。（第一百七十条） 8、生产记录内容不全，未记录隧道灭菌的起始和结束时间；红参提取油水分离岗位未记录药液温度。（第一百七十五条） 9、《关键物品取样标准操作规程》对取样工具的规定不合理，如文件规定用20cm取样勺取样，不能满足对桶装物料的取样，取样器具未编号。（第二百二十二条）

34. 检查报告点评---案例4 10、产品质量回顾分析的产品品种信息归档不全，如缺少产品注射用盐酸地尔硫䓬和注射用丹参多酚酸的信息。（第二百六十六条） 11、自检报告内容不全，无评价的结论及提出的纠正和预防措施的建议。（第三百零九条） 12、前处理车间挑选、切药等工序除尘通风设施不完善。（附录5，第八条）

35. 检查报告点评---案例5 • 　　　主要缺陷：1项 • 1、企业注射用水定期检测记录不全，个别使用点（小容量注射剂车间润碳室）未定期检测。100

36. 检查报告点评---案例5 • 　一般缺陷：15项 • 1、个别生产、辅助岗位人员培训效果不佳，生产操作中剔除掉塞瓶时动作不规范。27 • 2、个别人进入洁净区未对眼镜进行消毒处理。34 • 3、小容量注射剂车间废物传出使用的传递窗断电时可以同时打开。38

37. 检查报告点评---案例5 • 4、现场检查时普通制剂楼洗衣中心传递间对外压差小于10帕。48 • 5、普通制剂水站注射用水2号储水罐水温测定探头失灵，未及时进行处理。80 • 6、头孢冻干车间C级洁净区走廊消防口未制定清洁规程。83 • 7、用于传递无菌原料药的无菌传递窗空载验证的过氧化氢化学指示卡未归档保存。148

38. 检查报告点评---案例5 • 8、注射用头孢米诺钠成品在线取样只记录数量未详细记录分段取样情况。175 • 9、小容量注射剂车间灯检前、灯检后托盘无状态标识；C级区域胶塞清洗进料斗无标识。191 • 10、企业无菌检查记录中未对检品培养观察情况进行记录。222 • 11、粉针一车间动态生产时取消外瓶清洗未及时申请变更。（因洗瓶机C-05-197故障）。243

39. 检查报告点评---案例5 • 12、企业用于灭菌后胶塞传递的无菌袋供应商审计内容不全，未确定供应商生产的洁净级别。256 • 13粉针剂一车间装配期间胶塞震荡斗处设置的尘埃粒子探头盖未打开；B级生产区动态尘埃粒子监测周期偏长（三个月）。无菌附录10. • 14、B级洁净区使用的口罩选材不合适，着装后呼吸不畅；个别操作人员动作幅度大。无菌附录。无菌附录51 • 15、注射用头孢匹胺钠工艺规程中未规定配液时限。无菌附录57

40. 检查报告点评---案例6 • 1、样品检验人员检验时可以随意获得样品的行为未得到限制，不易及时发现OOS。 • （第十二条第五点） • 2、未能用前瞻性的方式对涉及最终灭菌 8≤F0≤12内的产品进行设备保障的风险评估。 • （第十三条）

41. 检查报告点评---案例6 • 3、进入洁净区的维修人员微生物知识培训不足。 • （第二十七条） • 4、五车间、六车间物料称量台秤不在A级送风保护区域内。 • （第三十八条） • 5、软袋L线C级洁净区走廊消防抽烟口电机反转导致外风倒灌。 • （第四十二条）

42. 检查报告点评---案例6 • 6、五车间、六车间物料称量间与浓配区之间无压差计。（第五十三条） • 7、灌装设备、过滤器清洗设备的直排下水无空气阻断设施。（附录1第二十九条） • 8、成品库中的成品批之间无间隔，易产生混淆。（第五十七条） • 9、活性炭称量罩设计的送风压力直接导致电子台秤计量产生误差。（第七十一条）

43. 检查报告点评---案例6 • 10、未按生产品种使用过滤器滤芯。 • （第七十四条） • 11、装量检查使用的量筒的量程未覆盖装量测定范围；无压缩空气含油量检测仪器。 • （第七十五条）　　　 • 12、灌装机上使用的压缩空气过滤器使用的压力表为普通压力表，其内部弹簧管存油易对后续吹瓶或吹接口造成污染。 • （第七十七条）

44. 检查报告点评---案例6 • 13、注射用水输送泵后使用的过滤器未在确定的参数下使用；塑瓶线稀配后0.45um过滤器未在确认的参数下使用。 • （第八十三条） • 14、对塑瓶输液容器用聚丙烯接口供应商的现场审计未形成报告，并对生产的聚丙烯接口的洁净区与灌装洁净区之间的差异进行风险评估。 • （第二百五十八条）

45. 检查报告点评---案例6 • 15、未对瓶胚输送需要静电离子去除工艺的离子风设备进行确认。 • （第一百三十八条） • 16、未建立、确认药液装量PLC相应时间与实际装量对应关系的文件。 • （第一百四十条第四点） • 17、变更控制管理规程未对次要变更做出流程规定。 • （第一百五十条）　　 18、未将脉动真空灭菌设备自动打印记录、灭菌柜循环水的电导率记录纳入批记录。 • （第一百六十条）

46. 检查报告点评---案例6 • 19、灌装岗位的物料平衡计算方法不正确。 • （第一百七十条） • 20、对待清洗的过滤器滤芯提前完成了清洗记录。 • （第一百九十二条） • 21、A级灌装区域未动态连续监测风速。 • （附录1第九条） • 22、2013年氯化钠注射液质量回顾中未用统计学方法对趋势进行分析。 • （第二百六十六条） • 23、车间QA未对中间检验合格的物料进行确认放行。 • （第二百二十九条第三点）

47. 检查报告点评---案例7 • 主要缺陷 • 1、小容量注射剂车间的稀配罐药液管路设计不合理，没有安装疏汽、疏水装置及纯蒸汽消毒（灭菌）的压力和温度指示装置。水解蛋白浓缩液精制罐到制剂车间浓配罐输送管道单向流，长度100米左右。（不能有效地保证该管道的灭菌效果）（71）

48. 检查报告点评---案例7 • 一般缺陷 • 1、未按照规范的要求制定企业质量负责人岗位职责。（23） • 2、未制定设备的预防性维修保养计划；小容量注射剂车间灯检设备无编号，其中一台不能正常工作。（80） • 3、仓库标示（标识）1229号货架下层存放的两件低硼硅安瓿（批号121201）无货位卡及状态色标。（120）

49. 检查报告点评---案例7 • 4、验证存在如下缺陷： • （1）大容量注射剂过滤用钛棒每周使用重铬酸钾溶液浸泡处理，未进行铬离子残留验证和评估。 • （2）小容量注射剂稀配罐清洁验证方案无清洗球覆盖率验证的内容。擦拭取样的部位描述不易操作。 • （3）压缩空气验证无菌检验取样方法不正确，通入无菌生理盐水的软管使用75%乙醇浸泡灭菌。

50. 检查报告点评---案例7 • 5、使用外来文件未纳入文件体系管理、不受控，如乙醇的红外标准图谱；已作废文件未标识，未按照文件管理规程规定的期限对文件系统进行定期回顾。（158） • 6、消毒剂配制记录设计不合理，不能追溯及物料的生产厂家和批号。（159） • 7、大容量注射剂车间称量岗位操作工裸手，称量工具的取、放方式不能有效防止污染及交叉污染。（198）