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FISIOPATOLOGÍA DEL MIOCARDIOISQUÉMICO

FISIOPATOLOGÍA DEL MIOCARDIOISQUÉMICO. Juan Antonio Sieira Rodriguez-Moret Tutor: Dra. Rosa Campo Pérez. Introducción. Mecanismos fisiológicos de adaptación al insulto isquémico Precondicionamiento Aturdimiento Hibernación Desarrollo de colaterales Daño por reperfusión.

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FISIOPATOLOGÍA DEL MIOCARDIOISQUÉMICO

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  1. FISIOPATOLOGÍA DEL MIOCARDIOISQUÉMICO Juan Antonio Sieira Rodriguez-Moret Tutor: Dra. Rosa Campo Pérez

  2. Introducción • Mecanismos fisiológicos de adaptación al insulto isquémico • Precondicionamiento • Aturdimiento • Hibernación • Desarrollo de colaterales • Daño por reperfusión

  3. Efectos de la Isquemia en el Miocardio Angina Cambios ST Disfunción Sistólica Producto Frecuencia - Presión Disfunción diastólica Alt. Metabólicas Hetergenicidad de flujo Reposo Tiempo de Ejc Beller, Am J Cardiol 1988; 61

  4. Efectos de la Isquemia en el Miocardio 20 min 60 min 3 horas >3-6 h Kloner, Circulation 2001;104:2981

  5. PRECONDICIONAMIENTO

  6. Precondicionamiento • Habilidad de periodos breves de isquemia miocárdica de inducir mayor resistencia al insulto isquémico • Inicialmente referido a tamaño del infarto • Reducción del 75% • Ampliado a arritmias y aturdimiento • Precondicionamiento clasico • Inmediatamente tras isquemia • Duración 2-3 horas • Precondicionamiento tardío • 24 horas tras isquemia • Duración hasta 72 horas Murry et al. Circulation 1986; 74:1124 Shiki et al. Am J Physiol 1987; 253:H1470

  7. Mecanismos Reducción del trabajo cardiaco Mejor conservación de fosfatos de alta energía Menor alteración iónica: H y Ca Proteina Kinasa C Receptores opiodes Reducción del Ca intracelular Adenosina ROS KATP KATP Kloner and Jennings. Circulation 2001;104:2981

  8. Mecanismos • No relacionado con reclutamiento de colaterales • Estudios animales y post CCA • No se limita a miocitos sujetos a isquemia • Precondicionamiento tardío • Mismos mecanismos • iNOS • COX-2 Kloner and Jennings. Circulation 2001;104:2981 Takano, Circulation 1998; 98:441 Bolli, Cardiovasc Res 2002; 55:506

  9. Implicaciones Terapéuticas • Fármacos candidatos: • Adenosina • Agonistas PKC • Agonistas KATP • Donantes de NO • Medidas no farmacológicas: • Clampaje en CCA • Isquemia remota

  10. Medidas Terapéuticas • Adenosina • Reducción del tamaño de infarto • Agonistas KATP: Nicorandil • CESAR II: • menos episodios de isquemia y TSV y TV • IONA: • Menos hospitalización por dolor torácico y SCA Mahaffey, J Am Coll Cardiol 1999;34:1711 Patel European Heart Journal 1999;20: 51 The IONA Study Group, Lancet 2002; 359: 1269

  11. Medidas Terapéuticas • CCA: • Mejoría de IC • Menor liberación de TnT • Isquemia remota • Mejora la función endotelial en humanos • Reduce el tamaño de infarto en animales Illes Ann Thorac Surg 1998;65:748 Kharbanda Circulation 2002;106;2881

  12. ATURDIMIENTO MIOCÁRDICO

  13. Aturdimiento Miocárdico • Disfunción prolongada postisquémica de miocardio salvado por reperfusión. • Implica • Periodo de isquemia • Restauración del flujo coronario • Tiempo de recuperación: • Intensidad de isquemia • Tiempo de isquemia • Restauración adecuada de flujo • Contractilidad mejora con inotrópicos • No enlentece la recuperación Camici Circulation 2008;117;103 Kloner, Circulation 2001;104;2981

  14. Mecanismos • Radicales libres • 50-70% del aturdimiento • OH: clave • Formación mediada por catalasas dependientes de FE • Conjugación con proteínas, fosfolipidos... • Mejoría con antioxidantes • Alteración de la disponibilidad de CA, proteolisis de TnI • Mejoría con ACA Ferrari, Am Heart J 1999;138:S61 Kloner, Circulation 2001;104;2981 Tani, Circ Res 1989;44:1045 Bolli, Physiol Rev 1999; 79:609

  15. HIBERNACIÓN MIOCÁRDICA

  16. Hibernación Miocárdica • Disfunción miocárdica crónica asociada a reducción del flujo coronario • Implica: • Reversibilidad • Reducción flujo • Cambios metabólicos • Miocardio inteligente vs miocardio egoista • 85% del miocardio asinérgico mejora tras revascularización. Camici Heart 2004;90;141 Brunken , Circulation 1986;73:951

  17. Mecanismos • Disminución de flujo sanguíneo en reposo • Controvertido durante años, actualmente aceptado • Causa o Consecuencia ¿? • Reducción de actividad metabólica: • Activación de mecanismos antiapoptoticos • Disminución de glucogeno sintasa kinasa r3B • Incremento de HSP-70 • Disminución de la sensibilidad de las miofibrillas al Ca • Alteración innervación adrenergica Vanoverschelde, Progress in Cardiovascular Diseases, 2001; 43:387 Shan, Circulation 2000; 102:2599

  18. Fisiopatología • Desdiferenciación embriónica: • Disminución de proteínas y mRNA • Desorganización del citoesqueleto o mecanismos contráctiles • Disrupción de uniones GAP • Condensaciones nucleolares • Teorías: • Adaptación • Apoptosis • Implica necesidad de remodelado para recuperación de la función • Relación entre aturdimiento e hibernación: • Pueden coexistir: • Zonas hipoperfundidas --> Hibernadas • Zonas normoperfundidas -->Aturdidas • Puede que el miocardio hibernado sea resultado de aturdimiento crónico • Ambas responden a inotropos • Ambas existe cambio a metabolismo glucémico Camici Heart 2004;90;141

  19. Diagnostico de viabilidad • Ecografía de estrés con dobutamina • Respuesta bifásica: • Aumento de la contractilidad: 5 -10 gammas • Empeoramiento a dosis mayores: hasta 40 gammas • Combinada con DTI • Ecografía con contraste • Segmentos perfundidos vs no perfundidos • Gran variabilidad interobservador • La combinación es la que tiene mejor rendimiento: S81, E 75 Camici Circulation 2008;117;103-114 Roxy, Am J Cardiol 2003;91:397

  20. Diagnóstico de Viabilidad • SPECT • Tl 201 • Primer paso: perfusion • Imágenes tardías: incorporación a tejidos activos: viabilidad. • Tc99m: Es un marcador de perfusión pero su captación por el miocardio es activa. • PET • Uso de FDG y NH3 13 (evitable con clamp • hiperinsulinémico euglucémico) • Distingue: • Stunnig: perfusión normal, captación FDG elevada • Hibernación,: perfusión reducida, captación FDG elevada • Necrosis: reducción de ambas Camici Circulation 2008;117;103 Schinkel Heart 2005;91;111

  21. Diagnóstico de Viabilidad • RMN • Reposo • Grosor telediastólico < 6 mm: necrosis • Contraste • Realce tardío con gadolinio implica necrosis • Regiones hipoquinéticas sin realce implica viabilidad • Resonancia de estrés • Alta sensibilidad y especificidad • Técnicas “experimentales” • Mapeo electroanatómico: NOGA • Compara amplitudes endocardicas y contractilidad regional Camici Circulation 2008;117;103 Schinkel Heart 2005;91;111

  22. Diagnóstico de Viabilidad • Ecocardiografía: • Mayor VPP • Ténicas nucleares: • Mayor VPN • RMN • Altos VPP y VPN Underwood, Eur Heart J 2004; 25: 815

  23. DAÑO POR REPERFUSIÓN

  24. Daño por Reperfusión • Daño miocárdico causado por la restauración del flujo coronario tras un episodio isquémico • Estimado en un 50% del daño miocárdico final Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.

  25. Daño por Reperfusión • Efectos del daño por reperfusión • Aturdimiento • No Reflow • Arritmias • Daño miocárdico • Mecanismos • Estrés oxidativo • Homeostasis del calcio • Función mitocondrial • Inflamación • Apoptosis Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.

  26. Radicales de O2 Apertura de PTP mitocondrial Quimiotaxis neutrofilos Disfunción del reticulo sarcoplasmático (aumento del Ca) Disfunción bomba NA-Ca Daño ADN Disminución biodisponibilidad NO Oxidasa de NADPH Oxidasa de xantina Radicales libres Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35 Verma, Circulation 2002; 105:2332

  27. Metabolismo del Calcio CA Hipercontractilidad, facilitada por pH normal Apertura PTP mitocondrial NA Ca++ Meissner, Am J Physiol 1995; 268:H100

  28. Disfunción Mitocondrial Poly ADP ribosa polimerasa Aumento de ATP que genera hipercontractilidad. La actividad de la PTP produce desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y edema mitocondrial Generación de arritmias pH Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35. Zhou, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291:H714.

  29. Inflamación y Apoptosis ROS, citokinas y complemento activado atraen a neutrófilos La hiperexpresión de CD18, CD11, ICAM 1 facilitan migración Apoptosis celular Produción de daño citotóxico Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35. Vinten-Johansen, Cardiovasc Res 2004; 61:481. Donath, Circulation 2006; 113:1203.

  30. Medidas Terapéuticas • Numerosos mecanismos estudiados, pocos efectivos • Actualmente centrado en: • Postocondicionamiento isquemico • Inhibición PTP • Activación RISK

  31. Postcondicionamiento • Episodios de isquemia tras reperfusión producen reducción del tamaño del infarto • Mecanismo desconocido • Inhibición PTP • Activación RISK • Canal K ATP dependiente • Mejora de diversos mediadores de daño miocárdico Zhao, Cardiovasc Res 2006; 70:200 Staat Circulation 2005;112;2143

  32. RISK kinasas • Activación de diversas cascadas enzimáticas antiapototicas • Engloba a PK3 • Activado por: • Insulina, IGF-1 • TGF-h • Cardiotrofina-1 • ANP • Atorvastatina • Bradikinina • Reducción experimental de hasta un 50% Hausenloy Cardiovascular Research 61 (2004) 448

  33. Inhibición PTP • La inhibición de PTP es un mecanismo teóricamente atractivo • Agentes: • Ciclosporina • Sangliferina A • Estudios experimentales: • Reducción del 50% • En humanos • Reducción de 20% de miocardio hiperintenso • Reducción de 40% del tamaño enzimático Yellon N Engl J Med 2007;357:1121 Piot N Engl J Med 2008;359:473

  34. Conclusiones • El miocardio dispone de mecanismos de adaptación a la isquemia muy eficiente • Estos mecanismos son susceptibles de intervención terapéutica • El daño por reperfusión supone el 50% del daño miocárdico • Terapias prometedoras

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