Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidad
Download
1 / 53

Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidad Dra Marisa Jorf n EDUCACI N CL NICA - PowerPoint PPT Presentation


  • 235 Views
  • Uploaded on

Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidad Dra Marisa Jorfén EDUCACIÓN CLÍNICA PERMANENTE SERVICIO DE CLÍNICA MÉDICA HOSPITAL JUAN BAUTISTA ALBERDI SECRETARIA DE SALUD MUNICIPALIDAD DE ROSARIO Mayo de 2009. Antígeno. Proteicos

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidad Dra Marisa Jorf n EDUCACI N CL NICA' - damita


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidadDra Marisa JorfénEDUCACIÓN CLÍNICA PERMANENTESERVICIO DE CLÍNICA MÉDICAHOSPITAL JUAN BAUTISTA ALBERDI SECRETARIA DE SALUD MUNICIPALIDAD DE ROSARIOMayo de 2009


Ant geno
Antígeno propio y autoinmunidad

  • Proteicos

  • No proteicos: glúcidos, lípidos, ADN


Elementos de la i innata
ELEMENTOS DE LA I. INNATA propio y autoinmunidad

  • CÉLULAS: - neutrófilos

  • - eosinófilos

  • - basófilos

  • - monocitos – macrófagos

  • - NK

  • FACTORES SOLUBLES:

  • - interferones tipo I:  y 

  • - citoquinas pro-inflamatorias: IL-1, IL-6, TNF-

  • IL-12, IFN-

  • - sistema de complemento: conjunto de proteínas plasmáticas

PMN


propio y autoinmunidadR endocíticos: - R LPS (CD14)

- R scavenger (LDLox)

- R tipo lectina (CLR)

R de señalización: R Toll (TLR)

NLR

RLH

Moléculas solubles (opsoninas):

- colectinas : MBL, SP-A, SP-D

- ficolinas

- pentraxinas: SAP, CRP, (PTX)3

RRP


- HMGB1 propio y autoinmunidad

- Acido úrico

- DAMP

- PAMP: patrones molecul. asociados a patógenos

  • ACAMP: patrones molec. asociados a céls.

  • apoptóticas


Ganglio
Ganglio propio y autoinmunidad


Maduraci n cd
Maduración CD propio y autoinmunidad

Señales de daño

Aumenta expresión CCR7

Aumento producción IL-12

Aumento expresión moléculas CMH y co-estimulatorias


Presentaci n antig nica y expansi n clonal

CPA propio y autoinmunidad

Th

co-estimulación

B7-CD28

CD40-CD40L

IL-2

Presentación antigénica y expansión clonal

MHC-péptido-TCR

Proliferación


Diferenciaci n a c lula efectora

IL-2 propio y autoinmunidad

IFN-

Th0

Th1

CPA

IL-4

IL-5

IL-6

Th2

Diferenciación a célula efectora


Respuesta de anticuerpos
RESPUESTA DE ANTICUERPOS propio y autoinmunidad

Citoquinas Th2: IL-4, IL-5, IL-6

PROTEINA NATIVA


Qu es lo propio

péptidos crípticos propio y autoinmunidad

IGNORANCIA

¿Qué es lo propio?

¿Qué ven los LT?

¿Y los LB?

- Proteínas solubles o sobre una membrana celular

- Ag T-independientes

- péptidos inmunodominantes, presentados por moléculas del MHC

Discriminación propio- no propio: contexto pro o anti-inflamatorio


Ag t dep y t independientes
Ag T-dep y T independientes propio y autoinmunidad

LPS

Polisacáridos

ADN

Colágeno


Mecanismos de inducci n de tolerancia
Mecanismos de inducción de tolerancia propio y autoinmunidad

  • Deleción o eliminación clonal

  • Anergia: inactivación funcional

  • Edición del receptor: - cambio de cadena ligera en LB

    - cambio de cadena alfa en TCR

  • Supresión activa: células reguladoras

Intrínseca

Extrínseca


Mecanismos de inducci n de tolerancia1
Mecanismos de inducción de tolerancia propio y autoinmunidad

  • Ignorancia: - péptidos crípticos (secuestro molecular)

    - sitios privilegiados (secuestro anatómico)

    - muy bajas dosis de antígeno

    - ausencia de colaboración T


Tolerancia central timo
TOLERANCIA CENTRAL - TIMO propio y autoinmunidad

Apoptosis

población DP

cTEC - CD

Apoptosis

población SP

mTEC – CD

TRAs

AIRE: gen regulador autinmune


Epitopes disponibles en timo para la selecci n del repertorio
Epitopes disponibles en timo para la selección del repertorio

  • Antígenos ubiquos expresados en timo

  • Antígenos específicos a las CPA intratímicas

  • Antígenos que llegan al timo por circulación, solubles o asociados a células migrantes

  • pGE: expresión génica promiscua en mTEC


Tolerancia cental m o
Tolerancia cental - M.O. repertorio

  • 55-75% son autorreactivos: I, ADN, ANA

  • Muchos son eliminados por deleción o Edición del receptor (80-96%)

LES y AR activos sin tratamiento: alta frecuencia autorreactividad en transicionales y naive


  • Probables mecanismos repertorio:

  • Probable alteración recombinación secundaria: AR

  • Alteración señalización BCR: LES

  • Hiperactivación generalizada de la célula B:

  • 50% de pacientes: aumento BLyS

  • Disminución FcRIIB


Tolerancia periferica de linfocitos b
TOLERANCIA PERIFERICA DE LINFOCITOS B repertorio

  • Ausencia de colaboración T

  • Deleción

  • Anergia

  • Exclusión folicular

  • Edición del receptor

  • Mecanismos propios


Control tolerancia perif rica
Control tolerancia periférica repertorio

LES: Aumento BAFF: citoquina que aumenta la

supervivenciade LB

AR: células T reguladoras no funcionales

no producen IL-10, TGF-


BAZO repertorio

Subpoblaciones de células B

BMZ

B 2 (convencionales) (FO)

B 1


BMZ repertorio

1.- Repertorio BCR sesgado a:

- constituyentes de paredes bacterianas (ej.:polisacáridos)

- componentes propios senescentes: lipoproteinas de baja densidad oxidizadas

2.- Responden rápidamente al desafío antigénico, probablemente a antígenos T-independientes

3.- También participan en respuesta a antígenos T-dependientes (proteinas)


Células B1 repertorio

- 5% del pool total de LB

- Origen controvertido: a partir de HSC fetal o en el bazo (Ag driven) - Autorenovación

- Muchos tejidos: cavidades pleural y peritoneal, bazo, intestino

- IgM hiIgDlow. Repertorio menos diverso que células B2

- Son efectoras de la Inmunidad Innata

- Responden fundamentalmente a antígenos No proteicos

- B1a: CD5+ (IgM espontánea, por ej. Neumococo o autoAc naturales)

- B1b:CD5-


Influencia del ant geno factores que favorecen la tolerancia
Influencia del antígeno: repertoriofactores que favorecen la tolerancia

Naturaleza del antígeno:soluble (propio: sistémico)

(mono o bi-valente)

Dosis:altas

bajas y en general repetidas

Vía de administración:e.v.

oral

Adyuvante:contexto inflamatorio discriminación

entre lo propio y lo no propio

Teoría del “peligro”


Apc tolerog nicas
APC TOLEROGÉNICAS repertorio

  • Tolerancia central: presentación de antígeno propio en timo SELECCIÓN (-) Tolerancia periférica: - Captación de antígeno propio soluble o célulasapoptóticas en ausencia de inflamación.- Migración al ganglio regional e inducción de:

    - anergia

    - deleción de células T respondedoras

  • - generación o expansión de células T reguladoras


Fagocitosis c lulas apopt ticas
Fagocitosis células apoptóticas repertorio

No estimulan receptores Toll

Patrones moleculares asociados a células apoptóticas

TLR

(Mf, CD)

En Ganglio

 IL-10

 TGF-

 IL-12


Fagocitosis células apoptóticas repertorio

El reconocimiento de células apoptóticas depende de la expresión de moléculas que le permiten ser diferenciadas de las células vivas.: 1) moléculas modificadas, por ej. por oxidación; 2)neoexpresión; 3)relocalización en membrana de moléculas intracelulares: fosfatidilserina, nucleosomas, ADN, proteinas residentes en retículo endoplásmico

La fagocitosis de células apoptóticas gatillan un programa anti-inflamatorio


Potencial terapéutico de CD tolerogénicas repertorio

Objetivos: prevenir o tratar enfermedades autoinmunes o inducir supervivencia prolongada de transplantes

1).- Uso de CD inmaduras o detenidas en su maduración farmacológicamente (corticoides, Vit.D3, IL-10, TGF-,etc.)

2).- CD modificadas genéticamente para expresar moléculas supresoras


Tolerancia oral
TOLERANCIA ORAL repertorio

Poco frecuente

Principal factor determinante del tipo de respuesta:

DOSIS DE ANTIGENO

Secreción citocinas supresoras: TGF-, IL-4, IL-10

SUPRESIÓN “BYSTANDER”


Enfermedades autoinmunes tratadas por inducción de tolerancia oral

Ensayos clínicos en humanos

Esclerosis múltiple Mielina bovina

Artritis reumatoidea Colágeno tipo II pollo o bovino

Diabetes tipo I Insulina humana

UveítisAntígeno S bovino


C lulas t reguladoras naturales ntreg cd4 cd25 foxp3
CÉLULAS T REGULADORAS NATURALES tolerancia oral (nTreg CD4+CD25+Foxp3+)

  • Producidas mayoritariamente en el timo

  • 5-10% de las células T CD4+ periféricas

  • Fenotipo: TCR 

  • CD4+CD25+

  • Foxp 3+

  • Expresan constitutivamente CTLA-4

  • Expresan TGF- de membrana

  • Previenen el desarrollo de autoinmunidad, pero también modulan la respuesta inmune a infecciones, antígenos tumorales y de transplante


De respuesta autoinmune a enfermedad autoinmune tolerancia oral

  • La presencia de linfocitos autorreactivos no siempre significa enfermedad

  • Linfocitos autorreactivos y autoanticuerpos se encuentran regularmente en individuos sanos, sugiriendo un rol en la homeostasis

  • La autoinmunidad se vuelve patogénica cuando la respuesta autoinmune es persistente y la células autoagresoras se vuelven incontrolables.


  • Para que haya enfermedad autoinmune clínica se necesita la concurrencia de:

  • Factores cualitativos:

  • Predisposición genética

  • Linfocitos autorreactivos que reconozcan el autoAg

  • Factores precipitantes que conducen a la activación de LT o LB:- infecciones

    Factores cuantitativos:

  • cantidad suficiente de material celular destruído

Fenómenos inflamatorios


AIRE necesita la concurrencia de:: gen regulador autinmune

  • Factor de transcripción que regula la expresión

    de algunos antígenos específicos de tejido: controla la deleción

  • Mutaciones de Aire:

    APECED(Sindrome poliendócrino autoinmune tipo 1)


Linfocitos vírgenes autoreactivos necesita la concurrencia de:

  • Defectos en la deleción por presentación defectuosa:

  • Secuestro molecular (PEPTIDO CRIPTICO): - antígeno pobremente procesado

  • - unión de baja afinidad con la molécula MHC

  • Secuestro geográfico (SITIOS PRIVILEGIADOS)

  • El antígeno no está presente el los OL 2º

  • Defecto en apoptosis: falla la presentación cruzada

IGNORANCIA


Nucleosoma
Nucleosoma necesita la concurrencia de:


Spliceosome
Spliceosome necesita la concurrencia de:

Formado por:

- snARN, rico en uridina

- protinas nucleares pequeñas: snRNP

(“snurps”):

- otras proteínas


Ac antiRNP necesita la concurrencia de:

ARN citoplásmico

ARN nuclear

Sm

Ac anti-Sm

RIBONUCLEOPROTEINAS


Déficit de remoción células apoptóticas necesita la concurrencia de::

- se asocia a autoinmunidad sistémica - antígenos crípticos ubicuos (prot. nucleares

- neoantígenos (lípidos oxidizados)

Ácido úrico

HMPGB1

Adyuvantes endógenos

DAMPS

Mecanismo: por inmunocomplejos

Necrosis secundaria

Ej. Típico: LES

Déficit de C1q y otras


Apoptosis y autoinmunidad necesita la concurrencia de:

  • Un defecto en la remoción de células apoptóticas puede llevar a autoinmunidad sistémica

  • C1q y DNase1 contribuyen al la remoción exitosa de células apoptóticas y cromatina derivada de células necróticas

  • La insuficiente remoción de células apoptóticas lleva a la necrosis secundaria con la consiguiente liberación de señales de peligro que contribuyen a la inflamación y consecutivamente a la iniciación de la reacción autoinmune


Apoptosis y autoinmunidad necesita la concurrencia de:

  • Las células que mueren son antigénicas pero no inmunogénicas en ausencia de adyuvantes

  • Los adyuvantes activan a las CPA

  • Los adyuvantes usualmente son componentes microbianos. Algunas moléculas endógenas tienen funciones adyuvantes: urato monosódico, la proteina HMGB1


Papel de la inmunidad innata
Papel de la inmunidad innata necesita la concurrencia de:

Base de la respuesta inmune: activación de las CPA

- Autoinmunidad sistémica: diferentes vías de activación

- Dependen de la presencia de IFN tipo I:  y 

Mayores productoras: pCD


Receptores toll
Receptores necesita la concurrencia de:Toll

endosomales

(ss) ARN rico en uridina

Motivos CpG

Azúcares de la cadena básica

(ds) ARN


Tlr 9
TLR 9 necesita la concurrencia de:

  • Motivos CpG:

  • más frecuentes en bacterias y no metilados en el (ss)ADN (muy mitogénicos para células B)

  • en humanos están suprimidos y altamente metilados

  • Azúcares de la cadena básica de ADN

  • Desoxiribosa en común entre patógeno y huésped


ADN necesita la concurrencia de:

nucleótido

nucleósido

Inmunológicamente inerte en condiciones homeostáticas


Endosoma necesita la concurrencia de:

Cel dendrítica plasmocitoide

Citoplasma

Núcleo

ADN adyuvante


Inmunidad innata y autoinmunidad
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD necesita la concurrencia de:

IFN tipo I contribuye a las manifestaciones de enfermedades autoinmunes, por ej. LES tienen aumentado el IFN-alfa sérico


Estímulos endógenos estimulan receptores Toll, promoviendo la producción de Interferónes de tipo I por célullas dendríticas y activación de las céluas B.


INFECCIONES promoviendo la producción de Interferónes de tipo I por célullas dendríticas y activación de las céluas B.

  • Mecanismos que pueden conducir a autoinmunidad:

  • Inflamación o activación “bystander”

  • Activación policlonal

  • Liberación de autoantígenos por destrucción de tejido

  • Mimetismo molecular


FORMAS DE MIMETISMO MOLECULAR promoviendo la producción de Interferónes de tipo I por célullas dendríticas y activación de las céluas B.

  • Homología en la secuencia:

  • Los casos mejor documentados son:

  • - Fiebre Reumática (proteínas)

  • - Sdrome de Guillain-Barré (carbohidratos)

  • Regla: respuesta inmune a un determinante antigénico de un Ag extraño reacciona en forma cruzada con un deter. antigénico propio críptico.


FORMAS DE MIMETISMO MOLECULAR promoviendo la producción de Interferónes de tipo I por célullas dendríticas y activación de las céluas B.

2.- Mínima similitud en los residuos

3.Reconocimiento degenerado del LT: las células T pueden reconocer péptidos no relacionados


DIVERSIFICACIÓN DEL EPITOPE promoviendo la producción de Interferónes de tipo I por célullas dendríticas y activación de las céluas B.

  • Mecanismo de perpetuación de la respuesta inflamatoria

  • Ocurre en enfermedades autoinmunes sistémicas y órgano-específicas

  • Generación de autoanticuerpos que no reaccionan en forma cruzada con el inmunógeno


Discriminación propio- no propio: contexto pro o anti-inflamatorio

- PAMP: patrones molecul. asociados a patógenos

HMGB1

HSP

Acido úrico

- DAMP

- ACAMP: patrones molec. asociados a céls. apoptóticas


ad