Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidad
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Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidad Dra Marisa Jorfén EDUCACIÓN CLÍNICA PERMANENTE SERVICIO DE CLÍNICA MÉDICA HOSPITAL JUAN BAUTISTA ALBERDI SECRETARIA DE SALUD MUNICIPALIDAD DE ROSARIO Mayo de 2009. Antígeno. Proteicos

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Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidad dra marisa jorf n educaci n cl nica 1335487

Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidadDra Marisa JorfénEDUCACIÓN CLÍNICA PERMANENTESERVICIO DE CLÍNICA MÉDICAHOSPITAL JUAN BAUTISTA ALBERDI SECRETARIA DE SALUD MUNICIPALIDAD DE ROSARIOMayo de 2009


Ant geno

Antígeno

  • Proteicos

  • No proteicos: glúcidos, lípidos, ADN


Elementos de la i innata

ELEMENTOS DE LA I. INNATA

  • CÉLULAS: - neutrófilos

  • - eosinófilos

  • - basófilos

  • - monocitos – macrófagos

  • - NK

  • FACTORES SOLUBLES:

  • - interferones tipo I:  y 

  • - citoquinas pro-inflamatorias: IL-1, IL-6, TNF-

  • IL-12, IFN-

  • - sistema de complemento: conjunto de proteínas plasmáticas

PMN


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R endocíticos: - R LPS (CD14)

- R scavenger (LDLox)

- R tipo lectina (CLR)

R de señalización: R Toll (TLR)

NLR

RLH

Moléculas solubles (opsoninas):

- colectinas : MBL, SP-A, SP-D

- ficolinas

- pentraxinas: SAP, CRP, (PTX)3

RRP


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- HMGB1

- Acido úrico

- DAMP

- PAMP: patrones molecul. asociados a patógenos

  • ACAMP: patrones molec. asociados a céls.

  • apoptóticas


Ganglio

Ganglio


Maduraci n cd

Maduración CD

Señales de daño

Aumenta expresión CCR7

Aumento producción IL-12

Aumento expresión moléculas CMH y co-estimulatorias


Presentaci n antig nica y expansi n clonal

CPA

Th

co-estimulación

B7-CD28

CD40-CD40L

IL-2

Presentación antigénica y expansión clonal

MHC-péptido-TCR

Proliferación


Diferenciaci n a c lula efectora

IL-2

IFN-

Th0

Th1

CPA

IL-4

IL-5

IL-6

Th2

Diferenciación a célula efectora


Respuesta de anticuerpos

RESPUESTA DE ANTICUERPOS

Citoquinas Th2: IL-4, IL-5, IL-6

PROTEINA NATIVA


Qu es lo propio

péptidos crípticos

IGNORANCIA

¿Qué es lo propio?

¿Qué ven los LT?

¿Y los LB?

- Proteínas solubles o sobre una membrana celular

- Ag T-independientes

- péptidos inmunodominantes, presentados por moléculas del MHC

Discriminación propio- no propio: contexto pro o anti-inflamatorio


Ag t dep y t independientes

Ag T-dep y T independientes

LPS

Polisacáridos

ADN

Colágeno


Mecanismos de inducci n de tolerancia

Mecanismos de inducción de tolerancia

  • Deleción o eliminación clonal

  • Anergia: inactivación funcional

  • Edición del receptor: - cambio de cadena ligera en LB

    - cambio de cadena alfa en TCR

  • Supresión activa: células reguladoras

Intrínseca

Extrínseca


Mecanismos de inducci n de tolerancia1

Mecanismos de inducción de tolerancia

  • Ignorancia: - péptidos crípticos (secuestro molecular)

    - sitios privilegiados (secuestro anatómico)

    - muy bajas dosis de antígeno

    - ausencia de colaboración T


Tolerancia central timo

TOLERANCIA CENTRAL - TIMO

Apoptosis

población DP

cTEC - CD

Apoptosis

población SP

mTEC – CD

TRAs

AIRE: gen regulador autinmune


Epitopes disponibles en timo para la selecci n del repertorio

Epitopes disponibles en timo para la selección del repertorio

  • Antígenos ubiquos expresados en timo

  • Antígenos específicos a las CPA intratímicas

  • Antígenos que llegan al timo por circulación, solubles o asociados a células migrantes

  • pGE: expresión génica promiscua en mTEC


Tolerancia cental m o

Tolerancia cental - M.O.

  • 55-75% son autorreactivos: I, ADN, ANA

  • Muchos son eliminados por deleción o Edición del receptor (80-96%)

LES y AR activos sin tratamiento: alta frecuencia autorreactividad en transicionales y naive


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  • Probables mecanismos:

  • Probable alteración recombinación secundaria: AR

  • Alteración señalización BCR: LES

  • Hiperactivación generalizada de la célula B:

  • 50% de pacientes: aumento BLyS

  • Disminución FcRIIB


Tolerancia periferica de linfocitos b

TOLERANCIA PERIFERICA DE LINFOCITOS B

  • Ausencia de colaboración T

  • Deleción

  • Anergia

  • Exclusión folicular

  • Edición del receptor

  • Mecanismos propios


Control tolerancia perif rica

Control tolerancia periférica

LES: Aumento BAFF: citoquina que aumenta la

supervivenciade LB

AR: células T reguladoras no funcionales

no producen IL-10, TGF-


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BAZO

Subpoblaciones de células B

BMZ

B 2 (convencionales) (FO)

B 1


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BMZ

1.- Repertorio BCR sesgado a:

- constituyentes de paredes bacterianas (ej.:polisacáridos)

- componentes propios senescentes: lipoproteinas de baja densidad oxidizadas

2.- Responden rápidamente al desafío antigénico, probablemente a antígenos T-independientes

3.- También participan en respuesta a antígenos T-dependientes (proteinas)


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Células B1

- 5% del pool total de LB

- Origen controvertido: a partir de HSC fetal o en el bazo (Ag driven) - Autorenovación

- Muchos tejidos: cavidades pleural y peritoneal, bazo, intestino

- IgM hiIgDlow. Repertorio menos diverso que células B2

- Son efectoras de la Inmunidad Innata

- Responden fundamentalmente a antígenos No proteicos

- B1a: CD5+ (IgM espontánea, por ej. Neumococo o autoAc naturales)

- B1b:CD5-


Influencia del ant geno factores que favorecen la tolerancia

Influencia del antígeno: factores que favorecen la tolerancia

Naturaleza del antígeno:soluble (propio: sistémico)

(mono o bi-valente)

Dosis:altas

bajas y en general repetidas

Vía de administración:e.v.

oral

Adyuvante:contexto inflamatorio discriminación

entre lo propio y lo no propio

Teoría del “peligro”


Apc tolerog nicas

APC TOLEROGÉNICAS

  • Tolerancia central: presentación de antígeno propio en timo SELECCIÓN (-) Tolerancia periférica: - Captación de antígeno propio soluble o célulasapoptóticas en ausencia de inflamación.- Migración al ganglio regional e inducción de:

    - anergia

    - deleción de células T respondedoras

  • - generación o expansión de células T reguladoras


Fagocitosis c lulas apopt ticas

Fagocitosis células apoptóticas

No estimulan receptores Toll

Patrones moleculares asociados a células apoptóticas

TLR

(Mf, CD)

En Ganglio

 IL-10

 TGF-

 IL-12


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Fagocitosis células apoptóticas

El reconocimiento de células apoptóticas depende de la expresión de moléculas que le permiten ser diferenciadas de las células vivas.: 1) moléculas modificadas, por ej. por oxidación; 2)neoexpresión; 3)relocalización en membrana de moléculas intracelulares: fosfatidilserina, nucleosomas, ADN, proteinas residentes en retículo endoplásmico

La fagocitosis de células apoptóticas gatillan un programa anti-inflamatorio


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Potencial terapéutico de CD tolerogénicas

Objetivos: prevenir o tratar enfermedades autoinmunes o inducir supervivencia prolongada de transplantes

1).- Uso de CD inmaduras o detenidas en su maduración farmacológicamente (corticoides, Vit.D3, IL-10, TGF-,etc.)

2).- CD modificadas genéticamente para expresar moléculas supresoras


Tolerancia oral

TOLERANCIA ORAL

Poco frecuente

Principal factor determinante del tipo de respuesta:

DOSIS DE ANTIGENO

Secreción citocinas supresoras: TGF-, IL-4, IL-10

SUPRESIÓN “BYSTANDER”


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Enfermedades autoinmunes tratadas por inducción de tolerancia oral

Ensayos clínicos en humanos

Esclerosis múltiple Mielina bovina

Artritis reumatoidea Colágeno tipo II pollo o bovino

Diabetes tipo I Insulina humana

UveítisAntígeno S bovino


C lulas t reguladoras naturales ntreg cd4 cd25 foxp3

CÉLULAS T REGULADORAS NATURALES (nTreg CD4+CD25+Foxp3+)

  • Producidas mayoritariamente en el timo

  • 5-10% de las células T CD4+ periféricas

  • Fenotipo: TCR 

  • CD4+CD25+

  • Foxp 3+

  • Expresan constitutivamente CTLA-4

  • Expresan TGF- de membrana

  • Previenen el desarrollo de autoinmunidad, pero también modulan la respuesta inmune a infecciones, antígenos tumorales y de transplante


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De respuesta autoinmune a enfermedad autoinmune

  • La presencia de linfocitos autorreactivos no siempre significa enfermedad

  • Linfocitos autorreactivos y autoanticuerpos se encuentran regularmente en individuos sanos, sugiriendo un rol en la homeostasis

  • La autoinmunidad se vuelve patogénica cuando la respuesta autoinmune es persistente y la células autoagresoras se vuelven incontrolables.


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  • Para que haya enfermedad autoinmune clínica se necesita la concurrencia de:

  • Factores cualitativos:

  • Predisposición genética

  • Linfocitos autorreactivos que reconozcan el autoAg

  • Factores precipitantes que conducen a la activación de LT o LB:- infecciones

    Factores cuantitativos:

  • cantidad suficiente de material celular destruído

Fenómenos inflamatorios


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AIRE: gen regulador autinmune

  • Factor de transcripción que regula la expresión

    de algunos antígenos específicos de tejido: controla la deleción

  • Mutaciones de Aire:

    APECED(Sindrome poliendócrino autoinmune tipo 1)


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Linfocitos vírgenes autoreactivos

  • Defectos en la deleción por presentación defectuosa:

  • Secuestro molecular (PEPTIDO CRIPTICO): - antígeno pobremente procesado

  • - unión de baja afinidad con la molécula MHC

  • Secuestro geográfico (SITIOS PRIVILEGIADOS)

  • El antígeno no está presente el los OL 2º

  • Defecto en apoptosis: falla la presentación cruzada

IGNORANCIA


Nucleosoma

Nucleosoma


Spliceosome

Spliceosome

Formado por:

- snARN, rico en uridina

- protinas nucleares pequeñas: snRNP

(“snurps”):

- otras proteínas


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Ac antiRNP

ARN citoplásmico

ARN nuclear

Sm

Ac anti-Sm

RIBONUCLEOPROTEINAS


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Déficit de remoción células apoptóticas:

- se asocia a autoinmunidad sistémica - antígenos crípticos ubicuos (prot. nucleares

- neoantígenos (lípidos oxidizados)

Ácido úrico

HMPGB1

Adyuvantes endógenos

DAMPS

Mecanismo: por inmunocomplejos

Necrosis secundaria

Ej. Típico: LES

Déficit de C1q y otras


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Apoptosis y autoinmunidad

  • Un defecto en la remoción de células apoptóticas puede llevar a autoinmunidad sistémica

  • C1q y DNase1 contribuyen al la remoción exitosa de células apoptóticas y cromatina derivada de células necróticas

  • La insuficiente remoción de células apoptóticas lleva a la necrosis secundaria con la consiguiente liberación de señales de peligro que contribuyen a la inflamación y consecutivamente a la iniciación de la reacción autoinmune


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Apoptosis y autoinmunidad

  • Las células que mueren son antigénicas pero no inmunogénicas en ausencia de adyuvantes

  • Los adyuvantes activan a las CPA

  • Los adyuvantes usualmente son componentes microbianos. Algunas moléculas endógenas tienen funciones adyuvantes: urato monosódico, la proteina HMGB1


Papel de la inmunidad innata

Papel de la inmunidad innata

Base de la respuesta inmune: activación de las CPA

- Autoinmunidad sistémica: diferentes vías de activación

- Dependen de la presencia de IFN tipo I:  y 

Mayores productoras: pCD


Receptores toll

Receptores Toll

endosomales

(ss) ARN rico en uridina

Motivos CpG

Azúcares de la cadena básica

(ds) ARN


Tlr 9

TLR 9

  • Motivos CpG:

  • más frecuentes en bacterias y no metilados en el (ss)ADN (muy mitogénicos para células B)

  • en humanos están suprimidos y altamente metilados

  • Azúcares de la cadena básica de ADN

  • Desoxiribosa en común entre patógeno y huésped


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ADN

nucleótido

nucleósido

Inmunológicamente inerte en condiciones homeostáticas


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Endosoma

Cel dendrítica plasmocitoide

Citoplasma

Núcleo

ADN adyuvante


Inmunidad innata y autoinmunidad

INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD

IFN tipo I contribuye a las manifestaciones de enfermedades autoinmunes, por ej. LES tienen aumentado el IFN-alfa sérico


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Estímulos endógenos estimulan receptores Toll, promoviendo la producción de Interferónes de tipo I por célullas dendríticas y activación de las céluas B.


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INFECCIONES

  • Mecanismos que pueden conducir a autoinmunidad:

  • Inflamación o activación “bystander”

  • Activación policlonal

  • Liberación de autoantígenos por destrucción de tejido

  • Mimetismo molecular


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FORMAS DE MIMETISMO MOLECULAR

  • Homología en la secuencia:

  • Los casos mejor documentados son:

  • - Fiebre Reumática (proteínas)

  • - Sdrome de Guillain-Barré (carbohidratos)

  • Regla: respuesta inmune a un determinante antigénico de un Ag extraño reacciona en forma cruzada con un deter. antigénico propio críptico.


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FORMAS DE MIMETISMO MOLECULAR

2.- Mínima similitud en los residuos

3.Reconocimiento degenerado del LT: las células T pueden reconocer péptidos no relacionados


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DIVERSIFICACIÓN DEL EPITOPE

  • Mecanismo de perpetuación de la respuesta inflamatoria

  • Ocurre en enfermedades autoinmunes sistémicas y órgano-específicas

  • Generación de autoanticuerpos que no reaccionan en forma cruzada con el inmunógeno


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Discriminación propio- no propio: contexto pro o anti-inflamatorio

- PAMP: patrones molecul. asociados a patógenos

HMGB1

HSP

Acido úrico

- DAMP

- ACAMP: patrones molec. asociados a céls. apoptóticas


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