Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome
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Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome. Dr. Birgit Burkhardt Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen. Lymphatische Neoplasien im Kindesalter N = 3163. Vorläufer-B-Zellen. Reife (periphere) B-Zellen. 15 %. ALL. 67 %.

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Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome

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Presentation Transcript


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome

Dr. Birgit Burkhardt

Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie

NHL-BFM-Studienzentrale

Universitätskinderklinik Gießen


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Lymphatische Neoplasien im Kindesalter

N = 3163

Vorläufer-B-Zellen

Reife (periphere) B-Zellen

15 %

ALL

67 %

lymphoblastische

Lymphome

1 %

Vorläufer-T-Zellen

Reife (periphere) T-Zellen

ALL

10 %

1 %

lymphoblastische

Lymphome

4 %


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Topographie der Lymphozytendifferenzierung

Antigen-unabhängig

Antigen-abhängig

Funktions-

Zellen

Vorläufer-Zellen

reife Zellen

periphere lymphat. Organe

Knochenmark

Antigen-

kontakt

B-Zell-Reihe

µ

CD34

CD19

Thymus

T-Zell

Rezeptor

CD4

T-Zell-Reihe

CD3

CD8

CD25


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Lokalisation der T-Zell Reifung


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome

  • maligne Transformation der T-Zellen mit gestörter Balance von Proliferation, Zelldifferenzierung und Apoptose

  • T-Zell Lymphome korrespondieren mit den Reifestufen der T-Zell-Entwicklung


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

V(D)J-Rekombination

Germline locus (‘Sterile‘ transcripts)

D

D

L1

V1

L2

V2

L3

V3

J1

J2

J3

J4

J5

Vn

Ln

C

RAG1, RAG2

‘Intermediate‘

J2

L1

V1

L2

V2

J3

J4

J5

C

L3

V3

J1

Rearranged locus

L1

V1

L2

V2

J2

J3

J4

J5

C


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL

  • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene

  • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene

  • Alterationen der Genexpressionsregulation


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Translokationspartner der TCR Gene


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene

  • TCR-Gene häufig bei chromosomalen Aberrationen beteiligt erhöhtes Risiko dieser Loci für aberrante Ligation

  • gezielte und hohe Expression der TCR-Gene in Lymphozyten

  • Aktivität der V(D)J Rekombinasen

  • Hinweise auf Beteiligung der V(D)J Rekombinasen

  • spezifischer Bruchpunkt

  • eingefügte N-Segmente

  • P-Nukleotide

  • Translokationen bringen Protoonkogene unter den Einfluss der starken Promotoren der TCR-Loci


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

TAL1 (SCL, TCL5)

  • identifiziert bei Bruchpunktanalysen von t(1;14)(p32;q11)

  • transkriptionelle Aktivierung von TAL1 durch starken Enhancer des TCRδ Locus

  • basische Helix-Loop-Helix-Domäne (bHLH)

  • funktionelle Interaktion von TAL1 und E2A (E12 und E47)


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Interaktion von E2A und TAL1

Bain et al.; Mol. Cell. Biol.; 1997


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Inhibition der prä-Tα Kette des prä-TCR

Inhibition der prä-T Ketten-Expression (Herblot et al.; Nat. Immunol; 2000)


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Inhibition des p16 Promotors durch TAL1

Suppression der transkriptionellen Aktivität des p16 Promotors bei TAL1 Überexpression (Hansson et al.; BBRC; 2003)

TAL1

p16

D

K4

P

P

Rb

E2F

+

S-phase genes

S

G0/G1


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Überexpression von TAL1

TAL1-LMO1++

TAL1-LMO1 transgenic mice

wilde-type

Herblot et al.; Nat. Immunol; 2000


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

mögliche Mechanismen der onkogenen Effekte von TAL1

  • onkogene Potentiale von TAL1 durch Interaktion mit E2A

  • Inhibition der T-Zell-Differenzierung pT und VDJ-Rekombinase RAG2

  • Responseverlust für proliferationsinhibierende Signale p16/cyclinD/pRB Pathway

  • Assoziation mit mSin3A und HDAC1 (O‘Neil et al.; Cancer Cell; 2004)


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL

  • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene

  • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

V(D)J-Rekombination

Recombinase-recognition-sequence


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

TAL1

SIL/TAL1 rearrangement

SIL-TAL1-Rearrangement: del(1)(p32)

V(D)J Rekombinasen-vermitteltes SIL/TAL1 Rearrangement bringt das Protoonkogene TAL1 unter den Einfluss des starken SIL-Promotors und führt zur aberranten Expression von TAL1


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL

  • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene

  • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene

  • Alterationen der Genexpressionsregulation


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Expression onkogener Transkriptionsfaktoren

Ferrando A, Look T; Semin Hematol.; 2003


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

5 onkogene Pathways

Ferrando A, Look T; Semin Hematol.; 2003


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Einfluss der Expression onkogener Transkriptionsfaktoren auf das Survial

Ferrando et al.; Cancer Cell; 2002


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Analyse der Allel-Expression bei T-ALL

Ferrando et al.; Blood; 2004


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Zusammenhang zwischen Expression onkogener Transkriptionsfaktoren und T-Zell Reifestadium

Ferrando A, Look T; Semin Hematol.; 2003


Biologie und molekulargenetik der t zell lymphome

Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL

  • T-Zell Neoplasien insgesamt seltener als B-Zell NHL

  • Korrespondenz zwischen einzelnen Reifestufen der T-Zellen und Immunphänotyp der T-Zell-Neoplasien

  • maligne Transformation der T-Zellen durch Aktivierung von Protoonkogenen

  • Juxtaposition von Promotoren von TCR Gene

  • andere VDJ Rekombinase-vermittelte chromosomale Aberrationen

  • Alterationen der übergeordneten Genexpressionsregulation

  • gestörte Balance von Proliferation, Differenzierung und Apoptose


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