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 -内酰胺类抗生素. 牡丹江医学院药理教研室.  -内酰胺类抗生素. 一、 分类: 青霉素类 1. 窄谱 : iv 青霉素 G 、 po 青霉素 V 2. 耐酶 : iv 氯唑西林、 po 甲氧西林 3. 广谱 : iv 氨苄西林、 po 阿莫西林、 4. 抗铜绿假单孢菌广谱 iv 羧苄西林 5. 抗 G(-) 杆菌 : iv 美西林、 po 匹美西林 头孢菌素类 其他 β- 内酰胺类 β- 内酰胺酶抑制药 β- 内酰胺类抗生素复方制剂. 【 化学结构 】. 化学结构: β -内酰胺环. 青霉素类: 6- 氨基青霉烷酸 6-APA.

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-内酰胺类抗生素

牡丹江医学院药理教研室


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-内酰胺类抗生素

一、分类:

青霉素类

1.窄谱:iv青霉素G、po青霉素V

2.耐酶:iv氯唑西林、po甲氧西林

3.广谱:iv氨苄西林、 po阿莫西林、

4.抗铜绿假单孢菌广谱iv羧苄西林

5.抗G(-)杆菌:iv美西林、 po匹美西林

头孢菌素类

其他β-内酰胺类

β-内酰胺酶抑制药

β-内酰胺类抗生素复方制剂


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【化学结构】

化学结构: β-内酰胺环

青霉素类: 6-氨基青霉烷酸 6-APA

β-内酰胺环

头孢类:7-氨基头孢烷酸(7-ACA)

β-内酰胺环


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作用于青霉素结合蛋白(penicillin

binding proteins,PBPs),抑制细菌细胞壁

合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解;

同时借助细菌的自溶酶(autolysins)溶

解而产生抗菌作用。

二、抗菌作用机制

PBPs分为二类:大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性,参与细菌细胞壁合成;小分子量具有羧肽酶活性,与细菌细胞分裂和维持形态有关。


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三、耐药机制

1.产生水解酶

2.与药物结合

3.改变PBPs

4.改变菌膜通透性

5.增加药物外排

6. 缺乏自溶酶


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一、青霉素类

(一)、天然青霉素

青霉菌培养液中提得:X、F、G、K

青霉素G(penicillin G)

〔性状〕钠盐或钾盐,干燥粉末,溶于水不稳定、不耐热,剂量用U表示。

〔体内过程〕 不宜口服,im吸收快而完全。

t1/2为0.5-1h,c.s.f 中浓度低,炎症时可达有效浓度,几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。

‐内酰胺环是抗菌活性的重要部分。


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〔抗菌作用〕 窄谱

G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体。

1.G+ 球菌:溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌

2.G+杆菌:白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌

3.G- 球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌

4.少数G- 杆菌:流感杆菌

5.螺旋体:梅毒/钩端、放线杆菌


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〔临床应用〕敏感菌感染的首选:

1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃

体炎、心内膜炎……;

2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气

管肺炎……;

3.草绿色链球菌引起的心内膜炎;

4.脑膜炎;

5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热;

6.白喉、破伤风、气性坏疽……,需同时应

用相应的抗毒素以中和外毒素。


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〔不良反应〕

1.过敏反应:最常见。皮肤过敏、血清病样反

应较多见;过敏性休克最严重,表现有循环衰竭、

呼吸衰竭和中枢抑制。

2.局部刺激症状:红肿、疼痛、硬结;

3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐;高血钾症或高钠血症。

4.赫氏反应:治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽时,症状加剧,表现为发热、喉痛、心动过速等。可能是大量病原体被杀死后释放致热原或形成免疫复合物所致


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病例分析

例:青年男子,因感冒、上呼吸道感染来就诊。作青霉

素皮试。

  • 皮试20min后护士查看皮试结果。见皮丘(Skin Rash)

    大小没有改变,微红,周围皮肤正常。护士认为皮试结

    果阴性。病人自述局部发痒,要求护士重新查看,护士

    再次查看后,仍认为阴性。

  • 8:30pm 静脉点滴青霉素720万U,1h后病人自述有点

    胸闷(stuffiness),护士查看病人情况基本正常,点滴

    继续。

  • 10:30pm 点滴完毕,病人仍自述胸闷,还有点头痛,

    并怀疑自己是青霉素过敏。护士向医生汇报,医生认

    为,病人情况基本正常,青霉素过敏为闪电式,可以排

    除,要求病人回家休息。

  • 3:00am病人返回,自述胸闷、头痛厉害,医嘱:吸氧。


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  • 5:00am病人呼吸急促,面色苍白,口唇紫绀(cyanotic),自述头痛剧烈。医嘱:继续吸氧。

  • 6:30am 病人神志不清。值班医生请专家会诊。查体:

    病人神志不清,呼吸不规则,血压测不到,诊断为脑水

    肿,原因待查。医嘱:甘露醇(Mannitol)250mml快速点

    滴并对症处理。

  • 10:20am 病人抢救无效死亡。

  • 皮肤试验阴性的标准为:皮丘无改变,周围不红肿,

    无自觉症状。其过敏反应以闪电式和皮疹多见,非闪电

    式和迟缓反应相对少见。护士对闪电式过敏反应局部皮

    肤变化,比较重视且熟练,但对青霉素非闪电式和迟缓

    反应所出现的痒感等自觉症状重视不够,没有认真倾听

    病人的主诉,错误判断为皮试阴性。对痒、刺、灼热

    、气喘、头痛、胸闷、瘙痒、腹痛、便血等症要引起警

    觉,避免误诊。


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预防:重在预防

  • 仔细询问过敏史,对青霉素过敏者禁用

  • 避免滥用和局部用药,避免在饥饿时注射

  • 初次使用、用药间隔3天以上或换批号必须做皮试,等渗盐水0.05-0.1ml(含100-500u/ml) 观察10-20分反应阳性者禁用

  • 注射液需临用现配

  • 病人每次用药后需观察30min,无反应者方可离去

  • 必须备好急救药品和急救设备。


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抢救措施

  • 停药;

  • 皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素0.5-1.0mg,症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次;

  • 建立静脉通道,给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等;

  • 其它:补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。


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(二)半合成青霉素

1.耐酸青霉素-青霉素V

特点:耐酸,不耐酶,抗菌谱≈PG,较PG弱。

2.耐酶青霉素-苯唑西林、萘夫西林、双

氯西林等

特点:抗菌谱=青霉素G, 抗菌活性<青霉素G

耐酸、耐酶、可口服和注射

用于耐药金葡菌感染,如败血症、心内膜炎、肺炎等


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3.广谱青霉素-耐酸、可口服,不耐酶,对

耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。

氨苄西林ampicillin(氨苄青霉素)

对肠球菌作用较强,用于伤寒、副伤寒、G-

杆菌所致败血症、肺、尿路及胆道感染

阿莫西林amoxicillin(羟氨苄青霉素)

对肺炎球菌、变形杆菌作用较强,用于敏感

菌所致呼吸道、尿路等感染,消化性溃疡


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4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素

羧苄西林carbenicillin 哌拉西林 piperacillin

抗菌作用

1.不耐酸,不耐酶,抗菌谱广

2.G+≤氨苄西林

3.对G-杆菌作用强,尤其是铜绿假单孢菌, 对耐药金葡菌无效

临床应用:烧伤继发感染 尿路感染+庆大

5.抗G-杆菌青霉素

美西林、替莫西林、匹美西林

特点:窄谱,对G-杆菌作用强,对G+菌弱,对铜绿假单孢菌无效


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二、头孢菌素类

头孢菌素类(cephalosporins)是由头孢菌素C,水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是‐内酰胺环,与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。

优点:抗菌谱>青霉素;抗菌活性>青霉素;对-内酰胺酶的稳定性高;过敏反应<青霉素;较好药动学特点

根据其抗菌谱、抗菌强度、对‐内酰

胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。


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对β-内酰胺

酶稳定性

代表药

分类

抗菌谱

肾毒性

窄,与PG相似

G+ > 2、3 代

G- 差

不稳定(但对金葡菌所产的酶稳定)

头孢噻吩,头孢唑林

头孢氨苄,头孢拉定

头孢羟氨苄,

第一代

比一代广

G+ < = 1代

G- >1代

部分对厌氧菌有效

对绿脓杆菌无效

头孢孟多

头孢呋辛

头孢西丁

第二代

较稳定

较一

代轻

更广

G+ < 1、2代

G- > 1、2代

对绿脓杆菌、

厌氧菌有效

头孢噻肟

头孢哌酮

头孢曲松

头孢他定

第三代

高度稳定

基本无

G+作用增强G- >3 代

对绿脓杆菌、

厌氧菌有效

头孢吡肟

头孢匹罗

头孢利定

对多种β-内

酰胺酶稳定

第四代

几无


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〔临床应用〕

第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿

路感染、皮肤和软组织感染;

第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、

菌血症、尿路感染和其他组织器官感染;

第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、

肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染,有效控制

严重的铜绿假单胞菌感染;

第四代用于对第三代耐药的细菌感染。


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〔不良反应〕

٭常见者为过敏反应,偶见过敏性休克。青

霉素过敏者约有5%~10%对头孢菌素有交叉过

敏反应;

٭静脉给药可发生静脉炎;

٭第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄

大剂量时可出现肾脏毒性,这与近曲小管细

胞损害有关;

٭第三、四代头孢菌素偶见二重感染;

٭头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血

酶原血症或血小板减少。


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第三节 非典型β-内酰胺类

  • 碳青霉烯类

  • 头霉素类

  • 氧头孢烯类

  • 单环-β内酰胺类

  • β内酰胺酶抑制药


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(一)碳青霉烯类

亚安培南(imipenem)特点:抗菌谱广,

抗菌作用强,耐酶且稳定,缺点是被肾脱氢

肽酶Ι(DHP-1)降解失活,口服无效。

泰能(tienam)是亚安培南与脱氢肽酶抑

制药西司他丁(cilastatin)等量配比的复方

注射剂。临床主要用于G+/G-的需氧和厌氧菌

及MRSA所致重症感染。

美罗培南(meropenem)对肾脱氢肽酶稳

定,CNS的不良反应和肾毒性轻。


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(二)头霉素类(cepharmycins)

化学结构类似头孢菌素,在主核上加一甲

氧基。抗菌谱广,对G+、G- 菌作用较强,与

第二代头孢相似,对厌氧菌效高,对‐内酰

胺酶稳定,故对耐青霉素金葡菌及对耐头孢的

耐药菌有较强的活性。体内分布广泛,脑脊液

中浓度高。用于需氧/厌氧菌引起的盆腔、腹

腔和妇科的混合感染。

头孢西丁(cefoxitin),

头孢美唑(cefmetazole)


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(三)氧头孢烯类(oxacephalosporins)

化学结构是主核上的S被O取代。在抗菌

谱与抗菌强度上与第三代头孢相似,对‐内

酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高,痰中浓度

高,血药浓度维持时间较长。不良反应以皮

疹多见,偶见凝血酶元减少或血小板功能障

碍。

拉氧头孢(latamoxef)

氟氧头孢(flomoxef)


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(四)单环 ‐内酰胺类(monobactams)

抗G+菌作用强,对G-菌和厌氧菌弱,有

耐酶和低毒的特点。体内分布广泛:肾、肺、

胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高,

前列腺、支气管分泌物中有一定含量,用于

大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假

单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及

脑膜炎、败血症的治疗。

氨曲南(aztreonam)

卡芦莫南(carumonam)


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四、‐内酰胺酶抑制药及其复方制剂

该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性,

与‐内酰胺酶呈不可逆性结合,抑制其活

性,从而保护‐内酰胺类抗生素的活性。

联合应用或组成复方制剂。

克拉维酸(clavulanic acid,棒酸),舒巴

坦(sulbactam),他唑巴坦(tazobactam)

奥格门丁(阿莫西林+克拉维酸)


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