Alterações Cromossômicas Numéricas
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Alterações Cromossômicas Numéricas. Cariótipo Masculino Normal (46,XY). Cariótipo Feminino Normal (46,XX). 2n. 2n. 2n. MITOSE. 2n. 2n. 2n. 2n. gônada. n. 2n. 2n. 2n. 2n. 2n. 2n. 2n. 2n. n’’. n. n. 2n. 2n. n’’. n. MEIOSE. MEIOSE. MEIOSE. Sem Crossing-Over.

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Alterações Cromossômicas Numéricas

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Alterações Cromossômicas Numéricas


Cariótipo Masculino Normal (46,XY)


Cariótipo Feminino Normal (46,XX)


2n

2n

2n

MITOSE

2n

2n

2n

2n

gônada

n

2n

2n

2n

2n

2n

2n

2n

2n

n’’

n

n

2n

2n

n’’

n

MEIOSE


MEIOSE


MEIOSE

Sem Crossing-Over

Crossing-Over


MEIOSE

Crossing-Over


LEIS DE MENDEL

  • Unidade hereditária

  • Segregação dos alelos na meiose

  • Distribuição independente dos genes


1a LEI DE MENDEL

  • As características hereditárias são determinadas por fatores particulados (hoje, conhecidos como genes).

  • Esses fatores ocorrem aos pares.

  • Na formação dos gametas, os fatores segregam, para cada gameta.

    “ALELOS SEGREGAM NA MEIOSE ”


MEIOSE


2a LEI DE MENDEL

  • Dois ou mais pares de alelos, situados em diferentes pares cromossômicos, segregam independentemente na meiose, formando, com freqüências iguais, todas as combinações possíveis nos gametas.

  • “GENES SEGREGAM INDEPENDENTEMENTE NA MEIOSE ”


  • MEIOSE

    Segregação Aleatória dos Genes


    XX

    KK

    SS

    XX

    KK

    SS

    XX

    KK

    SS

    XX

    KK

    SS

    X

    K

    S

    X

    K

    S

    X

    K

    S

    X

    K

    S

    X

    K

    S

    X

    K

    S

    X

    K

    S

    X

    K

    S

    n=2  4 tipos de gametas

    n=1  2 tipos de gametas

    n=3  8 tipos de gametas


    Tipos de gametas formados considerando a distribuição casual dos cromossomos maternos e paternos na placa metafásica

    n = 1  2 tipos de gametas

    n = 2  4 tipos de gametas

    n = 3  8 tipos de gametas

    n = 4  16 tipos de gametas

    n = 23  8.388.608 tipos de gametas

    Número de gametas distintos = 2n

    2 irmãos iguais, ao acaso:

    1/ 8.388.608 X 1/ 8.388.608 = 1/70.368744.177.664


    CONSEQUÊNCIAS GENÉTICAS DA MEIOSE

    • Redução do número de cromossomos

    • Segregação de alelos

    • Recombinação cromossômica

    • Recombinação gênica


    MEIOSE HUMANA


    Síndrome de Down (47,XY,+21)


    Síndrome de Turner (45,X)


    • Alterações Cromossômicas

    • Defeitos congênitos, perdas fetais, infertilidade

    • Estimativa ao nascimento: 0,6%

    • numéricas

    • Alterações cromossômicas

    • estruturais


    ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

    Aumento ou diminuição do número de cromossomos


    ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

    Aumento ou diminuição do número de cromossomos

    Aneuploidias

    Poliploidias


    ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS

    ANEUPLOIDIA:

     ou  de cromossomos de um par

    Ex.: MONOSSOMIA do cromossomo X 45,X (2n - 1)

    TRISSOMIA do cromossomo 21 47,XX,+21 ( 2n + 1)

    TETRASSOMIA E PENTASSOMIA 48,XXXX

    49,XXXXY


    TRISSOMIA

    Presença de três representantes de um cromossomo (2n + 1)

    Ex.: trissomia do cr. 21

    Síndrome de Down


    Não-disjunção

    Causas

    Perda anafásica

    ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

    Aumento ou diminuição do número de cromossomos


    Não disjunção


    SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA


    SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA

    IDADE MATERNA NASCIM.16ªs 9-11ªs15-291/1200 - -30-331/800 - - 341/5001/325 - 351/3501/250/240 391/1401/1001/75 401/1001/751/60 411/851/601/40 421/651/451/30 431/501/351/25 441/401/301/20 45+1/251/201/10


    Perda Anafásica

    X

    X

    X

    Perda Anafásica

    X

    I

    I

    n

    n

    n -1

    n -1


    ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

    Universal

    (presente em todas células)

    Mosaico

    (presente em algumas células)


    Mosaico

    Duas ou mais linhagens celulares diferentes em um mesmo indivíduo, provenientes de um mesmo zigoto.


    46,XX

    Mosaico

    47,XX,+21 / 46,XX [70:30]


    ORIGEM DO MOSAICISMO

    X

    X

    X

    X

    X

    ZIGOTO TRISSÔMICO

    ZIGOTO NORMAL

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    Perda Anafásica

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    Não Disjunção

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X


    TRISSOMIA 21

    Síndrome de Down

    • Trissomia do Cromossomo 21:

    • ~ 1: 700 nascimentos

    • Aumento com a idade materna

    • Hipotonia

    • RDNPM

    • Braquicefalia

    • Fissuras palpebrais inclinadas para cima

    • Epicanto

    • Base nasal achatada

    • Pescoço curto

    • Prega palmar única

    • Língua protrusa e hipotônica

    • Clinodactilia do 5o. dedo das mãos

    • Cardiopatia congênita


    Síndrome de Down

    • RDNPM

    • Hipotonia muscular

    • Fácies achatada

    • Fendas palpebrais oblíquas

    • Cardiopatia

    TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21


    Síndrome de Down

    Prega Epicântica

    Prega Palmar Única e Clinodactilia do 5o Dedo

    Face Típica


    Crânio Normal

    Braquicefalia


    Trissomia do Cromossomo 21

    47,XX,+21 (Trissomia Livre)

    47,XX,+21/ 46,XX (Mosaico)

    46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21

    (Alteração Estrutural)


    TRISSOMIA 21:

    Principais cariótipos

    ~ 95%:47,XX (ou XY),+21

    ~ 1%: 47,XX,+21 / 46,XX

    ~ 4%:

    46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21

    e outras translocações


    Síndrome de Down - 47,XY,+21


    Síndrome de Down - 46,XY,t(14:21)


    Síndrome de Down - 46,XY,t(21:21)


    NOMENCLATURA

    Alteração cromossômica universal

    Ex:45,X

    47,XXY

    47,XX,+21

    Alteração cromossômica em mosaico

    Ex:47,XY,+21 / 46,XY [12:18]


    Hipertonia

    Fenda Lateral

    Face Pequena, Micrognatia

    Pés Arqueados

    Externo Curto

    Punhos Cerrados (2 e 5 sobrepõe o 3 e 4), Unhas Hipoplásicas

    Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)

    47,XX,+18 ou 47,XY,+18


    Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)

    Cariótipos:

    Trissomia Livre 47,XX,+18

    47,XY,+18

    Mosaicos47,XX,+18/46,XX

    Translocações (20%)


    SÍNDROME DE EDWARDS

    47,XX,+18 ou 47,XY,+18

    1:7500 nativivos

    Características:

    RDNPM

    Malformações cardíacas

    Hipertonia

    Micrognatia

    Orelhas malformadas e de implantação baixa

    Esterno curto

    Posição característica das mãos

    Calcanhar proeminente

    80% sexo feminino

    95% são abortados


    Síndrome de Patau

    Prosbócide


    SÍNDROME DE PATAU

    47,XX,+13 ou 47,XY,+13

    1:20000 a 1:25000 nativivos

    Características:

    RDNPM

    malformações do SNC

    Microcefalia

    Microftalmia

    orelhas malformadas

    fendas labial e palatina

    Polidactilia

    posição das mãos característica

    calcanhar proeminente

    malformações cardíacas

    malformações urogenitais


    Trissomia 13 (Síndrome de Patau)

    Cariótipos:

    Trissomia Livre

    47,XX,+13

    47,XY,+13

    Translocações (20%)


    disgenesia gonadal

    Síndrome de Turner


    MONOSSOMIA

    Presença de apenas um representante de um cromossomo (2n - 1)

    Ex.: monossomia do

    cromossomo X

    Síndrome de Turner


    Mosaico

    46,XX

    45,X / 46,XX [70:30]


    X

    X

    ZIGOTO NORMAL

    X

    X

    X

    X

    X

    Perda Anafásica

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    ORIGEM DO MOSAICISMO

    X

    X

    ZIGOTO NORMAL

    X

    X

    X

    X

    Não Disjunção

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X

    X


    SÍNDROME DE TURNER

    20% Isocromossomo

    55%45,X

    10%45,X/46,XX

    45,X/47,XXX

    45,X/47,XXX/46,XX

    46,X,i(Xq) ou 46,X,i(Xq)/45,X

    46,X,i(Xp) ou 46,X,i(Xp)/45,X

    5% Anel

    5% Deleção

    45,X/46,X, r(X ou Y)

    46,X,del(Xp)

    46,X,del(Xq)

    46,X,del(Xp)/45,X

    46,X,del(Xq)/45,X

    5%46,X,i(Yq)

    45,X/46,XY


    SÍNDROME DE KLINEFELTER

    Características:

    Azoospermia

    Testículos pequenos

    Hipogenitalismo e hipogonadismo

    Ginecomastia

    Membros inferiores mais longos

    Obesidade centrípeta

    Comprometimento intelectual

    Cariótipo mais freqüente: 47,XXY


    Síndrome de Klinefelter


    SÍNDROME DO DUPLO Y

    Estatura elevada

    Displasia auricular

    Distúrbios comportamentais

    Comprometimento intelectual

    Comprometimento cognitivo

    Hipogonadismo

    Cariótipo 47,XYY


    Síndrome do duplo Y


    47,XXX


    POLISSOMIAS MAIORES QUE TRISSOMIAS

    • Raro

    • Cromossomos Sexuais

    • Mosaico Freqüente


    SÍNDROMES 48,XXXY e 49,XXXXY

    Hipogenitalismo

    Clinodactilia

    Alterações auriculares

    Narinas antevertidas


    SÍNDROME 49,XXXXX

    Comprometimento intelectual

    Fendas palpebrais oblíquas para cima e para fora

    Persistência do conduto arterial

    Mãos pequenas com clinodactilia dos quintos dedos e dedos fusiformes

    Hipoplasia genital


    CROMATINA X

    Mulher

    Cromatina Negativa

    45, X

    46, XY

    Cromatina Positiva

    46, XX

    47, XXY

    Cromatina Dupla

    47, XXX ou 48, XXXY

    Cromatina Positiva


    Inativação do Cromossomo X


    INATIVAÇÃO CASUAL DO X

    ZIGOTO e

    1as. clivagens

    +

    -

    Mary Lyon - Genet.Res.,4: 93, 1963


    • HIPÓTESE DE LYON

    • Nas células somáticas de mamíferos do sexo feminino, apenas um cromossomo X é ativo. O segundo X permanece condensado e inativo e aparece em células na intérfase como o corpúsculo de Barr.

    • A inativação ocorre no início da vida embrionária.

    • Em qualquer célula somática feminina, o X inativo pode ser o paterno ou o materno (XP ou Xm), ao acaso. Contudo, depois que um cromossomo X foi inativado numa célula, todas as descendentes clonais daquela célula, apresentam o mesmo X inativo.

      Em outras palavras, a inativação é ao acaso, mas fixa.


    ZIGOTO: Xp e Xm ativos

    1as. clivagens: Ambos cromossomos X ativos

    Inativação casual de um dos cromossomos X (Xp ou Xm)

    Manutenção do mesmo X inativo nas células descendentes

    Adulto Fêmea:

    Mosaico de células com Xp e células com Xm inativos


    INATIVAÇÃO DO X EM FÊMEAS ADULTAS  MOSAICISMO

    Cromossomo X materno com alelo A

    Cromossomo X paterno com alelo A’

    Inativação casual do X

    Parte do embrião mostrando clones de células

    • Adulto Mosaico:

    • algumas células expressam o alelo A

    • algumas células expressam o alelo A’


    Inativação do cromossomo X

    Mecanismo de compensação de dose

    46,XX

    46,XY

    2

    2

    p

    1

    1

    1

    1

    1

    2

    XCI = Centro de Inativação do X

    3

    1

    q

    2

    3

    2

    4

    5

    6

    7

    8


    Genes do cromossomo X sujeitos à inativação e os que escapam à inativação.

    Os losangos indicam genes pseudoautossômicos.


    Genes que escapam à inativação do X

    Genes que se inativam


    Gene da Inativação do X = Gene XIST

    XIST: Transcrito Específico do X Inativo

    • não codifica proteína

    • Codifica um mRNA grande e funcional

    • mRNA com localização nuclear (correspondendo à cromatina X)

    • Importante para início e propagação da inativação

    • X sem o XCI = inviável


    ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS

    POLIPLOIDIA:

    Células com complementos cromossômicos extras

    Ex.: TRIPLOIDIA 69,XXY ( 3n )

    TETRAPLOIDIA 92,XXXX ( 4n )

    Viáveis em mosaico 3n/2n e 4n/2n


    TRIPLOIDIA (NÃO MOLAR)

    3n

    69,XXY


    Iceberg de perda gestacional cromossômica


    Aberração dos Cromossomos Autossomos

    • Retardo de crescimento

    • Deficiência mental

    • Dismorfias

    • Malformações


    Aberração dos Autossomos x Cromossomos Sexuais

    • Aneuploidia dos cromossomos sexuais:

      Mais freqüente0,3% cromossomos sexuais

      0,1% autossomos

    • Mosaicismo:

      Mais freqüente nas aneuploidias dos cromossomos sexuais

    • Trissomias de autossomos:

      Afetam mais o fenótipo

    • Monossomia X, tetrassomia e pentassomia de cromossomos sexuais:

      Podem ser viáveis


    Aberração dos Autossomos X Cromossomos Sexuais

    • Deficência mental:

      raro nas de cr.sexuais; freqüente nas trissomias de autossosmos

    • Expectativa de vida: nas aberrações dos autossomos

    • Estatura: em 47,XXY e 47,XYY

    • Padrões dismórficos:

      raros e não específicos nos crs.sexuais (exceto S.Turner)

    • Malformações maiores:

      mais raras nos cr. sexuais (exceto S.Turner - coartação da aorta)

    • Infertilidade:mais marcante nas aberrações dos cr. sexuais


    Hibridação In Situ Fluorescente (FISH)


    APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA

    • Detecção de:

    • Aneuploidias

    • Cromossomos marcadores

    • Duplicações

    • Deleções (incluindo as síndromes de genes contíguos)

    • Rearranjos complexos(translocações, inserções, etc.)


    Diagnóstico Pré-Natal


    APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA

    Diagnóstico Pré-Natal

    I

    1

    2

    P

    II

    I1: 37 anos

    I2: 40 anos

    II2: ?

    2

    1


    APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA

    FITC (verde)centrômero de 13

    Rodamina (rosa)centrômero de 21

    Diagnóstico Pré-Natal

    Aneuploidias(células interfásicas)


    X:vermelho

    Y:verde

    13:azul


    X:azul

    Y:vermelho


    FIM


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