Perguntas malaria /
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Perguntas malaria / Take home message Qual forma infecta naturalmente o hospedeiro intermediário e por qual via? esporozoita Como o parasita (merozoita) consegue sair da célula hepática infectada sem ser fagocitado por células Kupffer (macrófagos)?

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Perguntas malaria / Take home message

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Presentation Transcript


Perguntas malaria / Take home message

Qual forma infecta naturalmente o hospedeiro intermediário e por qual via? esporozoita

Como o parasita (merozoita) consegue sair da célula hepática infectada sem ser fagocitado por células Kupffer (macrófagos)?

Formação de merossomos (vesiculas de membrana da célula hepática com merozoitas dentro)

Por que não podemos ver formas maduras do parasita sanguíneo em sangue de pessoas infectadas com P. falciparum ?

Porque eles estão citoaderidas em vasos profundos

Por que é necessário tomar primaquina ou tafenoquina quando infectado com P. vivax ?

Para matar os hipnozoitas para não ter recaida

O que é necessário para desencadear uma epidemia de malaria?

Anopheles, fonte de gametócitos (ex.:assintomáticos),

pessoas não imunes


Perguntas Amebas etc / Take home message

O que é uma Zoonose, e o que seria então uma antroponose?

Zoonose é infecção do homem como hospedeiro quando o principal hospedeiro seria um outro animal. Antroponose é uma infecção que ocorre predominantemente entre seres humanos

Qual é a forma infecciosa de Entamoeba histolítica?

Cisto

Qual seria uma forma diagnóstica de Entamoeba histolítica?

Cisto com 4 nucleos (microscopista!) ou trofozoita com hemácia ingerida

Em qual pequeno detalhe importante no ciclo de vida se

distinguem Isospora belli e Cryptosporidium parvum?

Cryptosporidium infecta qq célula epitelial e possui cisto que autoinfecta no intestino

Em qual forma sobrevive Trichomonas vaginalis fora do

corpo humano? E Giardia? T.v. não sobrevive e Giardia em forma de cisto


Tripanossomíase americana

ou

Doença de Chagas

(Trypanosoma cruzi )


Histórico

Oswaldo Cruz

InstitutoSoroterápico Federal, 1900

Carlos Justiniano Ribeiro Chagas


Estrada de Ferro Central do Brasil


Hospital em Lassance

Carlos Chagas atendendo pacientes


Formas do parasita e o inseto vetor encontrados

por Chagas, denominado “Schizotrypanum cruzi“

Panstrongylus

megistus

Epimastigota

Tripomastigota


Filogenia do gêneroTrypanosoma

FiloSarcomastigophora, subfilo Mastigophora

Classe Zoomastigophora

OrdemKinetoplastida

FamíliaTrypanosomatidae

GêneroTrypanosoma

Trypanosomasde mamíferos

Secção Stercoraria Salivaria

Desenvolvimento vetor tubo digestivotubo digestivoe glândula salivária

Transmissão contaminativa inoculativa

pelo vetor fezes saliva

subgêneroSchizotrypanum - T. cruziTrypanozoon - T. brucei

Herpetosoma - T. rangeli Dutonella - T. vivax

Megatrypanum - T. theileri Nannomonas - T.congolense

Picnomonas - T. suis


Detalhes notáveis de T. cruzi

Kinetoplastídeo

Acidocalcissomo

Superfície da célula: Mucinas

Genoma do parasita: 6 “distinct type units (DTUs)“,

~50 MB, em 35 pares de cromossomos, “pseudodiploidia“

Genoma sequenciado em 2005, altamente rico em sequências repetitivas.

Tritryp.org


Ciclo de vida


Rhodnius prolixus

1. Passo: a infecção

Dipetalogastermaximus:

repasto sanguíneo


Transmissão


Transmissão natural


Sinal de Romaña


Aguda - Sintomática - Sinais de entrada

Sinal de Romaña


Vetores de T. cruzi : Hemíptera

  • espécies hematófagas:

  • Reduviidae - Triatominae (barbeiros)

  • hemimetábolos

  • Diferente dos pernilongos: todos os estágios e ambos os sexos são hematófagos


Triatomíneos mais importantes natransmissão da doença de Chagas

Triatoma infestans Panstrongylus megistus Rhodnius prolixus Triatoma dimidiata

Triatoma pallidipennis Triatoma sordida Triatoma brasiliensis


Discriminação morfológica de Triatomíneos

hematófago

fitófago

predador


2. Passo: A invasão de células (inicialmente macrófagos)

  • Fatores importantes:

  • Parasita:

  • gp82, fosforilação de p175, Ca2+ via IP3

  • pH baixo

  • hemolisina para escape do lisossomo

  • Célula hospedeira:

  • Remodelamento do citoesqueleto, “sequestro” de lisossomos para superfície

  • Dynamina, Rab5, Rab7

célula fagocítica célula não fagocítica


http://www.hindawi.com/journals/ijcb/2010/295394.fig.0010.jpg


TGF

(M não se ativa

via TLR4 e tGPI-Mucina)

Ca2+

TcTox, Trans-sialidase


Nódulos linfáticos

Sistema nervoso central

Coração

Aparelho digestivo

3. Passo: a disseminação no hospedeiro vertebrado

Infecção local


4. Passo: a contaminação do vetor invertebrado

Tripomastigota sangüíneo


Outras vias de infecção

  • - transfusional!

  • congênita (0,5-3,5% risco)

  • acidentes de laboratório


- Oral (ingestão de fezes frescas de Triatomineos infectados ou Triatomineos macerados)


Patogenia e sintomas da infecção com T. cruzi

  • período de incubação: 5 a 60 dias

  • Fase aguda

  • - Maior parte assintomática ou inaparente

  • infecção local (sintomas: Chagoma/Sinal de Romaña)

  • - infecção disseminada, alvos preferenciais: Células Kupffer,

  • macrófagos do baço e células do miocârdio (sintomas: febre,

  • astenia, cefaléia, mialgia, adenite, morte em 10% dos casos

  • por meningoencefalite ou miocardite aguda)


Fase crônica (sintomas em 30% dos casos,

70% sem sintomas):

  • Infecção crônica com baixas parasitemias

  • Aumento do coração, dilatação dos ventrículos, e/ou miosite no esôfago, côlon ou intestino delgado

  • - destruição dos gânglios é compensado por aumento da massa muscular levando a megaesôfago, megacôlon (sintomas: inabilidade física, disfagia, constipação, morte)

  • Cura espontânea é possivel em cada estágio

  • Pacientes em muitos casos estão incapacitados de exercer atividades profissionais


Frequência e natureza de patologias observadas em pacientes

crônicos da doença de Chagas: As “megas“


Fase crônica: Cardiomegalia e aneurisma de ponta


Fase crônica: Miocardite chagasica


Fase crônica: Megacôlon


Aspectos da relação patógeno-hospedeiro

  • Porque a patologia em um paciente é tão diferente de um paciente ao outro (assintomático/cura/crônico/patologia de orgãos diferentes)?

  • Como é causada uma patologia extensa com muito pouco parasita?


Qual motivo pela diferença no desenvolvimento da doença?

  • fatores genéticos do hospedeiro? (subclasses HLA, responsividade da produção de citocinas, etc.?)

  • Virulência diferente entre várias cepas de T. cruzi em circulação?

  • Cepas com diferente tropismo


Células T reativas contra

auto-antígenos podem

atacar células não

infectadas

Doença autoimune versus ativação “bystander“


Autoantígenos são liberados por lise da célula infectada

e promovem a expansão de celulas T efetores contra

outras células apresentando Prot.A do hospedeiro

T

MHC1

M

Prot.A

Prot.A

Prot.A

Prot.A

Prot.A

célula infectada

Tolerização contra antigenos do miocârdio previne miocardite

in infecções crônicos experimentais de camundongos


Antígenos de T. cruzi causam a formação de anticorpos

que reagem cruzado contra proteínas do hospedeiro

Exemplo: anticorpos contra proteinas ribossomais de

T. cruzi reconhecem o receptor beta-adrenêrgico,

antígeno Cha do miocârdio é outro candidato importante


Células infectadas (cardiomiócitos) e macrófagos após fagocitose secretam quimocinas que recrutam leucócitos para o tecido infectado


Quimiocinas e patologia da doença de Chagas

  • GPI-Mucinas estimulam macrófago a produzir CC e CXC quimiocinas, cardiomiócitos também produzem estas quimiocinas

  • Quimiocinas (RANTES, MIG, IP10, MIP) recrutam linfocitos para o lugar de produção, produção depende de níveis de IFNgama

  • Linfocitos são predominantemente do tipo CD8+ (effector cells)

  • Sem IFNgama (camundongos knockout) não há produção de quimiocinas, já na ausência de TNFalpha receptor (camundongos knockout): aumento de linfócitos recrutados e quimiocinas


Dutra & Gollob, 2008,

Current Op. Inf Dis


Marin-Neto, J. A. et al. Circulation 2007;115:1109-1123


Diagnóstico

Imprescindível: Detecção de formas do parasita

  • - Esfregaços de sangue na fase aguda (dificil em adultos)

  • Métodos imunológicos: Elisa, detecção de anticorpos

  • Xenodiagnóstico

  • PCR (permite também a discriminação de cepas e exclusão de infecção com T. rangeli )


Xenodiagnóstico


  • Epidemiologia

  • T. cruzi é transmitido em ciclos domésticos

  • ou paradomésticos


Existem poucos estudos

sobre a capacidade vetorial

de triatomineos nesta área

A distribuição de vetores de T. cruzi


Área de risco de infecção com T . cruzi

Onde há presença de vetores existe a possibilidade de infecção

- Área endêmica Brasil: 1/4 território

- 8 milhões de pessoas infectadas

(MG,RS,GO,SE,BA)

- 25 milhões de pessoas expostas

ao risco de infecção

Região amazônica: enzootia emergente?


Programas de controle

da Doença de Chagas


Primeiras tentativas de controle de vetor

- Depois da descoberta (anos 10 e 20 do seculo passado)

por Chagas, tentativas frustradas de eliminação do vetor

Panstrongylus megistus usando querosene, água fervente

e até lança-chamas em casas pau-a-pique

  • Chagas, Pellegrino e Dias perceberam que a melhoria das

  • moradias mostrou grande efeito

  • Nos anos 40: introdução de DDT  ineficiente contra

  • Triatomineos

- Outros organoclorados, dieldrina e HCH (Lindan): eficientes


  • A primeira campanha em solo brasileiro foi incentivada pelo sucesso obtido na Venezuela, apesar de ter utilizado DDT (anos 70)

  • No começo dos anos 80: Introdução dos piretróides sintéticos

  • Primeira campanha nacional (1984), objetivo: Erradicação

  • de Triatoma infestans

  • Mapeamento dos lugares infestados por Triatomíneos

  • borrifação das moradias

  • follow-up do reaparecimento de Triatomineos por postos decentralizados que coletaram informações sobre reaparecimento de Triatomineos


Revés: O programa ficou suspenso, quando o combate à

reintrodução de Aedes aegypti foi declarado prioritário

em 1986

Internações

Dias et al. 2002 MIOC

A reintrodução dos vetores também ocorreu, exigindo

um esforço multilateral para sucesso do controle


A Iniciativa Cone Sur 1991-2000

  • Objetivos:

  • Erradicação de Triatoma infestans

  • Controle dos bancos de sangue para contenção do risco

  • de infecção transfusional

  • Diminuir o impacto económico e social da doença de

  • Chagas


O Futuro do controle da Tripanossomiase americana

  • Manter a vigilância (Bolivia ainda continua a fonte

  • de Triatoma infestans)

  • Manter os orçamentos e programas para monitoramento

  • de potencias áreas de risco, independente do partido

  • do ministro de saude e outros desafios no setor de saude

  • Reação rápida dos orgãos de saude a novos desafios:

    • reintrodução dos vetores

    • domesticação de vetores silvestres (Amazônia!!!)


Os beneficios pós-campanha geral sao mantidos apenas com contínuos investimentos, mesmo pequenos

Dias et al. 2002 MIOC


Tratamento

  • Benzonidazole (“Rochagan“)

  • - em uso para tratamento nas fases aguda e crônica

  • 5-6 mg/kg peso corporal (30-60 dias)

  • - eficiência: fase aguda:>90%

  • fase crônica:>60%

  • Desvantagens:

  • - efeitos colaterais

  • - tratamento demorado

  • controle de cura necessária

  • já existem cepas de laboratório que são resistentes

  • contra Benzonidazol

  • - Apenas existe um empresa que produzia o remedio e

  • nao existe mais interesse comercial em continuar


Nova terapia: Células Tronco autólogos

Obtenção de células tronco da medula óssea do paciente

(teste para T. cruzi)

Injeção via cateter perto do miocárdio inflamado/debilitado


  • Vacinas?

  • Contra formas infectantes: formas tripomastigotas

  • (na base de resposta humoral ou celular)

  • Alvo ideal seriam antígenos da fase amastigota

  • (resposta celular -> Amastigote surface protein 2)

  • Vários tipos de vacinas utilizando diferentes estruturas do

  • parasita estão em teste em camundongos, a resposta

  • celular do tipo Th1 é essencial


Informações e links relevantes:

http://tcruziDB.org

http://www.dbbm.fiocruz.br/TcruziDB/index.html

http://www.hhmi.ucla.edu/parasite_course/Default.htm

http://www.prossiga.br/chagas/

Literatura:

L. Rey: Parasitologia

Markell´s and Voge´s Medical Parasitology


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